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FDA 임부 카테고리 폐지된다 FDA 임부 카테고리 폐지된다
2018-06-29
미국 FDA (food and drug administration)의 임부 카테고리는 전세계적으로 가장 많이 사용되는 임부 안전성 정보원이다. FDA는 약물이 태아에 미치는 영향을 5가지(A, B, C, D, X)로 분류해왔다. 하지만 2015년 6월, 기존 분류체계의 점진적 폐기와 동시에 새로운 분류체계인 PLLR (Pregnancy and Lactation Labeling Rule)이 시행되었다. 기존의 임부 카테고리는 병용기간을 거쳐 2020년 완전히 역사 속으로 사라진다. 이번 메디컬 포커스에서는 PLLR을 소개하겠다.

임부의 약물 사용

2006-2008년 미국에서 시행한 설문조사에 따르면, 임신한 여성의 90% 이상이 최소 한 개 의약품을 복용했다. 그리고 1976-2008년에 시행한 연구에서는 연구기간 동안 임신 중 4개 이상의 처방의약품을 사용한 여성 비율이 2배 이상 증가하였고, 그 가운데 임신 1기에 약물을 복용한 여성은 3배 증가하였다.

간질, 당뇨병, 고혈압, 천식과 같은 만성 질환을 앓고 있는 여성들은 임신 중에도 약물 치료가 필요하다. 최근에는 임신 연령이 점차 늦어짐에 따라 만성 질환을 가지고 있는 임부 비율도 증가하고 있다. 또한 임신기간 중에 발생한 질병 치료를 위해 약물을 복용하는 경우도 있고 약물 치료를 받는 도중에 임신 사실을 발견하는 경우도 많기 때문에 임부에 대한 약물 안전성 정보는 중요하게 사용된다.

전문가들은 약물의 임부 안전성 정보를 이해하고 임부와 태아에게 발생할 수 있는 임상적 위험성과 유익성을 판단하여 환자에게 올바르게 안내해야 하지만 근거자료가 매우 부족한 것이 현실이다. 여성과 태아에게 발생할 수 있는 잠재적 위험성과 윤리적인 이유로 임상시험이 제한되어 있기 때문이다.

임부 및 수유부에 대한 약물의 안전성과 유효성을 평가하는 연구는 시판 후 제품을 대상으로 하는 경우가 많다. 대부분 단기간 또는 장기간의 모니터링, 관찰연구, 사례연구, 약물 동력학적 연구 및 태아 치료 연구로 이루어진다.

‘임부의 약물 사용’을 이해하는 데 필요한 개념과 정보원은 다음에 잘 정리되어 있다.



FDA 임부 카테고리의 시작과 분류

FDA는 1960년대 초에 발생한 탈리도마이드(thalidomide) 사건에 대한 각성을 바탕으로 1979년에 임부 카테고리 제도를 시행하였다. FDA 임부 카테고리는 최초의 임부 안전성 정보이자 현재까지도 사용되고 있는 스웨덴의 임부 약물 분류체계(Swedish Catalogue of Approved Drugs, FASS)를 모델로 하였다.

미국 FDA는 연구자료의 존재 여부 및 종류, 위험성 대비 유익성을 평가하여 제품별로 임부 카테고리를 부여하였다. 동일 성분일지라도 투여경로, 사용기간, 사용량에 따라 임부 카테고리는 다를 수 있다. 예를 들어 acetaminophen의 경구제는 B에 해당하지만 주사제의 경우 C로 분류된다. 또한 시판 후 조사과정, 레지스트리 데이터, 후향적 차트분석(retrospective chart review) 등에 따라 제품의 임부 카테고리가 바뀌기도 한다.


분류 의미
A 사람에 대한 통제된 연구결과, 태아에게 위험성 없음.
Ex. levothyroxine, folic acid, liothyronine
B 태아에게 위험성을 나타낸다는 증거가 없음.
  • 1)

     사람 대상 연구에서 위험성 없지만, 동물실험에서 위험성 확인된 경우

  • 2)

     사람 대상 연구자료 없지만, 동물실험에서 위험성 없었던 경우

Ex. metformin, hydrochlorothiazide, cyclobenzaprine, amoxicillin, pantoprazole
C 태아에 대한 위험성을 완전히 배제할 수 없음.
  • 1)

     사람 대상 연구자료 없지만, 동물실험에서 위험성 확인된 경우

  • 2)

     사람과 동물 대상 연구자료 모두 없는 경우

Ex. tramadol, gabapentin, amlodipine, trazodone
D 태아에게 위험성이 증가한다는 증거가 있음
  •  사람 대상 연구자료에서 태아에 대한 위험성 확인되었지만, 유익성>위험성인 경우 허용

Ex. tramadol, gabapentin, amlodipine, trazodone
X 임부 투여 금기 약물
  •  사람 대상 혹은 동물실험에서 최기형성 확인 또는/그리고 사람 대상 연구자료에서 태아에 대한 위험성 확인됨.

  •  모든 상황에서, 유익성<위험성

Ex. atorvastatin, simvastatin, warfarin, methotrexate, finasteride
[표 1] FDA 임부 카테고리의 의미

FDA 임부 카테고리의 문제점

FDA 임부 카테고리는 본래의 목적과 다르게 임상에서 혼란을 일으킨다는 비판을 받아왔다. 임부에게 피해야 할 의약품을 알려주고 적절한 치료제를 선택하도록 유도하는 것이 목표였지만, 현실에서는 의약품에 대한 무조건적인 공포로 이어져 오히려 적절한 치료를 놓치게 한다는 것이다. FDA 임부 카테고리를 폐지 배경을 국내·외 논의 자료를 토대로 다음과 같이 짚어보았다.

  • 1)

    지나치게 단순화된 분류 방식: 5가지 분류체계는 약물에 대한 임상자료의 정확성에 따라 위험성을 예측하여 간단한 형태로 정보를 제공하지만 알파벳 표기로 인해 A에서 X로 갈수록 위험성이 증가한다는 착각을 불러일으킨다. 하지만 서로 다른 분류에 속한 약물이라도 비슷한 정도의 위험성을 가지고 있을 수 있다.

    그 예로, B와 C를 들 수 있다. 임부 카테고리는 [그림 1]과 같은 알고리즘에 의해 분류되는데 B, C에 해당하는 약물의 경우 사람에 대한 통제된 시험자료가 없고 동물실험에 기반하여 나눠진 것이 대부분이다. 하지만 드물게 사람 대상 연구가 시행되어 C에서 B로 바뀌기도 한다. 또한 동물실험 결과가 사람에게 동일하게 적용되지 않는 경우도 많기 때문에 B가 C보다 안전하다고 말하기는 어렵다.


    [그림 1] FDA 임부 카테고리 분류 알고리즘

  • 2)

    동물실험 자료에 의존한 분류: 윤리적인 문제로 사람 대상 연구가 제한되어 있기 때문에 FDA 분류체계는 동물실험 자료에 의존하여 분류되는 경우가 많다. 미국에서 시판되는 약물의 2/3는 C 카테고리에 해당한다. 사람 대상 연구자료 없이 동물실험에서 위험성이 확인되면 모두 C 카테고리가 된다. 하지만 졸음과 수면을 유발하는 진정효과를 이용해 임부의 구토치료제로 사용되었던 탈리도마이드 사례에서 배웠듯이 동물에서 안전했던 약물이 사람에게는 치명적으로 작용하기도 한다. 그만큼 사람과 동물은 약물 영향에서 편차가 있으므로 동물실험에 의존한 FDA 분류는 무의미할 수 있다.


    [그림 2] 임부의 탈리도마이드 복용으로 해표상지증(phocomelia)을 앓는 아이들

  • 3)

    약물 노출 시기에 대한 고려 부재: 임신 단계에 따라 약물의 영향은 다르다. 일반적으로 약물 복용이 태아에게 치명적인 시기는 임신 4-10주에 해당하는 ‘기관형성기’이다. 이 시기에는 분류와 관계없이 최대한 약물 복용을 피하는 게 좋다.

    한편 제한된 기간에 한해 임부 및 태아에게 유익하게 작용하는 약물도 있다. 대표적인 예가 디곡신(digoxin)이다. 디곡신은 C 카테고리에 해당하지만 임신 5주가 지난 시점에서는 임부의 심실상성 빈맥(ventricular tachycardia)을 치료하고 태아의 부정맥(heart block)을 예방한다.

    기존의 FDA 임부 카테고리는 이와 같은 세가지 문제점 이외에도 수유 중 약물 안전성 정보, 여성의 임신 당시 연령 등을 고려하지 않았다는 한계점이 있다.


PLLR (Pregnancy and Lactation Labeling Rule)

기존의 임부 카테고리에 대한 변화는 1994년 Public Affairs Committee of the Teratology Society에서 성명서를 발표하며 본격적으로 시작되었다. 그리고 2008년 5월, FDA는 전문 집필진과 자문위원의 검토 하에 전문의약품과 생물학적 제제에 대한 새로운 라벨링 가이드라인을 제안하였다. 이후 수정 과정을 거쳐 2014년 12월에 PLLR (Pregnancy and Lactation Labeling Rule) 최종 버전을 제시하였고, 2015년 6월 30일부터 시행되었다.

PLLR에 따라 제품 허가정보는 환자 개인에 맞춘 특정치료 및 표준치료를 포괄하고, 의료진이 최신 연구데이터를 찾을 수 있는 형식으로 변형되었다. 만일 이용 가능한 연구결과가 없다면 이를 명시하도록 한다. 또한 각각의 라벨에는 일반적인 약 성분에 대한 설명과 더불어 태아에게 미치는 영향을 확인한 임상시험 및 처방 시 고려사항을 기술하였다. 각 제품에 대한 FDA 허가정보는 DailyMed에서 확인할 수 있다.


■ 라벨의 변화

[그림 3] FDA 라벨 규정의 변화

8.1 Pregnancy와 8.2 Lactation 하위 항목 가운데 Risk Summary는 의무사항이며 8.3 Females and Males of Reproductive Potential 및 기타 하위 항목은 해당되는 내용이 있을 경우에 기재한다


■ 8.1 Pregnancy (임부)

이전의 8.1 Pregnancy와 8.2 Labor and Delivery 섹션을 포함하며 임부의 약물 용량 조절과 태아에게 미칠 수 있는 잠재적 위험을 제시한다. 또한 시판 후에 보고된 안전성 정보를 안내하고 약물 사용 중에 나타난 이상반응이 보고될 수 있도록 수집기관 정보를 제공한다

하위 항목 제공하는 정보
Pregnancy Exposure Registry 약물 복용 경험에 대한 정보수집 요청 및 수집 기관
Risk Summary 입증된 약물 위해성 정보
  • -

    임상시험 및 동물실험 자료에 대한 요약

  • -

    일반 인구집단과 해당 질환 환자집단에서의 위험성을 백분율(%)로 기술

Clinical Considerations 질병 및 약물용량이 산모와 태아에게 미칠 수 있는 영향, 임신과 출산 전후 약물 용량 조절, 산모와 태아에게 나타날 수 있는 이상반응
Data 근거 임상시험 및 동물실험 자료 공개

■ 8.2 Lactation (수유부)

과거 8.3 Nursing Mothers 섹션을 대체하며 임상시험(사람 대상 연구) 또는 동물실험에서 수유 중 복용하면 위험한 것으로 확인된 약물을 안내한다. 그 외 대사, 배설 과정에 대한 약력학적 정보(pharmacokinetic information), 위험 대비 유익성, 자녀에게 미치는 영향을 최소화할 수 있는 수유 시간 등을 설명한다.

하위 항목 제공하는 정보
Risk Summary 약물의 모유 이행 여부, 모유 속 약물에 노출되었을 때 자녀에게 미치는 영향, 약물이 모유 분비량에 미치는 영향, 위험 대비 유익성
Clinical Considerations 모유 중 자녀에게 약물 노출을 최소화할 수 있는 방법, 자녀가 유해반응을 일으킬 때의 증상
Data 근거 임상시험 및 동물실험 자료 공개

■ 8.3 Females and Males of Reproductive Potential (가임기의 여성과 남성)

기존의 8.1 Pregnancy와 13 Nonclinical Toxicology의 피임, 임신 테스트 그리고 불임에 대한 정보를 활용하여 새로 구성한 섹션이다. 가임기 여성과 남성에게 약물 복용과 관련한 위험성을 통합하여 안내한다. 약물 복용 전후 임신 테스트와 피임법을 제공하며 해당 약물이 임신 능력이나 유산에 미칠 수 있는 영향을 설명한다.

하위 항목 제공하는 정보
Pregnancy Testing 약물 복용 전후 및 도중에 임신 테스트가 필요한 지 여부
Contraception 약물 복용 전후 및 도중에 피임이 필요한지 여부
Data 임상시험 또는 동물실험 중 불임에 관하여 확인된 정보 및 남성의 정자 생성에 미칠 수 있는 영향

한 가지 예로서 PLLR이 적용된 Gilead 사의 Harvoni® (ledipasvir와 sofosbuvir)에는 라벨에 다음과 같이 임부 안전성 정보가 기재되어 있다.


[그림 4] C형 간염 치료제인 Harvoni®

항목 제공하는 정보
Pregnancy Risk Summary
  • Harvoni®과 ribavirin 병용요법은 임부 및 배우자에게 금기한다.

  • 사람 대상 연구자료는 없으며 동물생식실험에서 RHD (recommended human dose) 이상에 대한 발생독성결과는 확인되지 않았다[Data 참고].

  • 주요 선천성 결함과 유산에 대한 위험은 C형 간염 환자집단에서 알려진 정보가 없으며, 미국 내 일반 인구집단에서는 2-4% 및 15-20%으로 추정된다.

Data 동물실험 자료
(임신한 쥐와 토끼 대상 연구자료)
Lactation Risk Summary Ledipasvir 및 sofosbuvir와 각 활성대사체의 모유 존재 여부, 모유 분비량 그리고 모유에 노출된 자녀에 대한 영향은 알려지지 않았다. 수유중인 쥐에 약물을 투여하였을 때, 모유를 섭취한 새끼쥐에서 혈중 ledipasvir가 검출되었으며 그에 대한 뚜렷한 영향은 확인되지 않았다[Data 참고].
Data 동물실험 자료
(수유중인 쥐 대상 연구자료)
Females and Males of Reproductive Potential Harvoni®와 Ribavirin 병용요법에 대한 임신 테스트, 피임법, 불임의 영향은 ribavirin 단독 사용과 동일하다. 추가 정보는 ribavirin 처방 정보를 참고한다.
[표 2] Harvoni®의 임부 안전성 정보


FDA는 2020년 6월 30일까지 기존의 임부 카테고리를 폐지하고 모든 전문의약품 및 생물학적 제제에 대해 PLLR을 적용할 예정이다. PLLR은 다음과 같이 품목별 승인 시기에 따라 다르게 적용된다.


FDA 승인일 PLLR 적용 형태
2015.06.29 이후 PLLR
2001.06.30 - 2015.06.29 기존의 임부 카테고리와 PLLR 병용
(2020년 6월30일까지 PLLR로 모두 변경 완료할 예정)
2001.06.30 이전
  • PLLR 적용 대상에서 제외

  • 기존의 임부 카테고리를 2018년 6월29일까지 삭제



한편 제네릭 의약품은 참조 약물(reference listed drug)이 PLLR에 적용될 경우 품목허가(ANDA, abbreviated new drug application) 라벨을 변경해야 한다. 일반의약품에 대한 라벨은 변경되지 않는다.


기타 임부 관련 안전성 정보원

임부의 약물 사용과 관련한 정보는 다음에서 찾을 수 있다.


종류 정보원
임부등급
자료 및 전문서적
  • 식품의약품안전처, 임부에 대한 의약품 적정사용 정보집, 2010

  • 한국 마더세이프 전문상담센터 및 보건복지부 가족건강과, 임산부약물상담지침서

  • 한정열, 모태독성학[2판], 군자출판서, 2016

온라인 정보제공처
DUR, Drug Utilization Review; FDA, U.S. Food and Drug Administration; TGA, Therapeutic Goods and Administration
[표 3] 임부 관련 안전성 정보원

임부에 대한 약물 연구자료에는 부정적 사례에 치우친 증례보고가 많고 약물과 선천성 이상 간의 불확실한 인과관계, 동물실험 결과와 사람에서 나타난 증례보고의 불일치 등의 문제를 가지고 있다. 따라서 다양한 정보원을 활용하여 유익성과 위험성을 파악함으로써 종합적인 판단을 내리는 것이 중요하다. 특히 임부 안전성 정보의 표준처럼 사용되어 왔던 FDA 임부 카테고리는 절대적인 ‘평가 등급’이 아니기 때문에 이를 기반으로 한 섣부른 의사결정은 지양해야 하겠다.

References

홍진영 | KIMS 학술팀
webmaster@kims.co.kr

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