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이상지질혈증 치료약물 선택전략 이상지질혈증 치료약물 선택전략
2015-06-01
이상지질혈증은 심혈관질환의 위험인자로서 특히 동맥경화의 주요 위험인자로 꼽히며 LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, 중성지방의 수치에 따라 약제 선택이 달라진다. 메디컬포커스에서는 이상지질혈증 치료제의 종류와 특징을 정리함으로써 임상에서의 약물 선택에 도움이 되고자 한다.

이상지질혈증 치료의 중요성

심혈관 사건 발생과 이상지질혈증의 관계

매년 전세계적으로 1,200만 명 이상이 관상동맥질환 및 뇌혈관질환으로 사망하는 것으로 알려져 있다. 심혈관질환과 뇌혈관질환은 우리나라에서도 중요한 사망원인으로 특히 이상지질혈증은 허혈성 심장질환의 주요 위험인자이다(표 1).

표 1. 콜레스테롤치에 따른 심혈관 질환 및 뇌혈관실환 발생 상대위험도
혈청 총 콜레스테롤 허혈성 심질환 뇌혈관질환 심뇌혈관질환
< 200 mg/d 1.0 1.0 1.0
200~239 mg/dL 1.4 1.0 1.2
≥ 240 mg/dL 2.1 1.3 1.6

관상동맥 심질환 환자, 기타 심혈관질환 환자 또는 10년 내 심혈관질환 발생 위험이 20% 이상인 위험인자 보유자는 statin, niacin, fibrate 제제 사용을 통해 관상동맥 위험을 낮출 수 있다. 또한 이상지질혈증 치료제 사용이 죽상경화증의 진행을 늦추는 데 식이요법과 비교해 보다 효과적이라는 것이 여러 연구를 통해 확인되었고, 허혈성 사건 및 사망률 감소에서도 이상지질혈증 치료의 유효성이 확인되었다.

이상지질혈증 치료목표

국내 이상지질혈증 치료지침에 따르면 한국인의 이상지질혈증 진단 기준은 표 2와 같다. 이상지질혈증 치료에 있어 LDL-콜레스테롤 및 비HDL-콜레스테롤 치료목표는 혈청 지질농도와 함께 여러 위험요인(흡연, 고혈압, 낮은 HDL-콜레스테롤, 연령, 관상동맥질환 조기 발병의 가족력)을 종합적으로 파악하여 환자의 위험수준에 따라 차등 설정되어 있다(표 3).

표 2. 한국인의 이상지질혈증 진단 기준
분류 진단 기준 (mg/dL)
총콜레스테롤 높음 ≥ 230
경계치 200~229
정상 < 200
LDL-콜레스테롤 높음 ≥ 150
경계치 130~149
정상 100~129
적정 < 100
HDL-콜레스테롤 낮음 < 40
높음 ≥ 60
중성지방 높음 ≥ 200
낮음 150~199
정상 < 150
표 3. 위험도 분류에 따른 LDL-콜레스테롤 및 비 HDL-콜레스테롤 목표치
위험도 목표치 (mg/dL)
LDL-콜레스테롤 비HDL-콜레스테롤
고위험군(관상동맥질환, 또는 그에 상응하는 위험)
  • 관상동맥질환

  • 경동맥질환, 말초혈관질환, 복부동맥류

  • 당뇨병

< 100 < 130
중등도 위험군(주요 위험인자 2개 이상) < 130 < 160
저위험군(주요 위험인자 0 또는 1개) < 160 < 190

한편 2013년 발표된 미국심장학회(ACC)/미국심장협회(AHA)의 가이드라인에서는 콜레스테롤 수치에 초점을 맞추는 것에서 벗어나 심장마비, 뇌졸중 위험을 폭넓게 평가한 치료지침을 제시하였다. 2013년 가이드라인에서는 기존 LDL-콜레스테롤 치료목표치 항목이 삭제되고 스타틴 치료가 권고되는 4개군이 명시되어있으며, 스타틴의 강도에 따른 예상 지질강하 효과와 투여량이 제시되어 있다.

이상지질혈증 치료제의 분류 및 특징

이상지질혈증 치료제는 statin, fibrate, nicotinic acid, ezetimibe, omega-3 지방산, 담즙산수지로 나뉜다.

Statin

특징·기전 콜레스테롤 합성 속도를 결정하는 효소인 HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) 환원효소의 억제제이다. 간세포의 세포막에 위치한 LDL (low-density-lipoprotein) 수용체 증가를 자극해 간세포에서의 콜레스테롤을 감소시키고 혈액 내 LDL-콜레스테롤을 제거함으로써 혈중 내 LDL-콜레스테롤치를 낮춘다. 주요 효과는 LDL-콜레스테롤을 낮추는 것이지만 중성지방을 감소시키고 HDL-콜레수테롤을 높이는 효과도 갖는다.
국내제품 예 atorvastatin 리피토정
fluvastatin 레스콜 캡슐
lovastatin 로스타틴 정
pitavastatin 피타듀스 정
pravastatin 메바로친 정
rosuvastatin 크레스토 정
simvastatin 심바젠 정
효과 Statin은 LDL-콜레스테롤 감소에 가장 큰 효과(20~60%)를 갖는다. Atorvastatin과 rosuvastatin은 1일 80 mg, 1일 40 mg 사용에서 약 60%의 LDL-콜레스테롤 감소효과를 갖는다. Satin은 중성지방을 감소시키고 HDL-콜레수테롤을 높일 수 있다. Statin 중 atrvastatin과 rosuvastatin은 고콜레스테롤혈증 환자에서 중성지방 감소에 다른 statin에 비해 보다 효과적이며 HDL-콜레스테롤 증가에는 rosuvastatin이 보다 효과적이다.
※ Statin의 LDL-콜레스테롤 감소 효과
성분 LDL-콜레스테롤 감소 효과
Atorvastatin 38-54%
Fluvastatin 17-33%
Lovastatin 29-48%
Pitavastatin 31-41%
Pravastatin 19-40%
Rosuvastatin 52-63%
Simvastatin 28-41%
주요 이상반응
  • 두통, 구역

  • 수면 장애

  • 간세포 효소 및 ALP(alkaline phosphatase) 증가

  • 근염, 횡문근융해증(주로 gemfibrozil, cyclosporine과 병용시 또는 중증 신부전환자[CrCl<30 ml/min]의 경우)

상호작용
  • Warfarin과 병용: lovastatin, atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin과 병용시 warfarin 효과 상승

  • Digoxin과 병용: 대부분 statin은 digoxin의 대사 및 혈중농도에 영향 미침

  • 음식: 음식과 함께 투여 시 lovastatin 흡수 증가, pitavastatin, pravastatin 흡수 감소

Fibrate

특징·기전 PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor)-α를 활성화시키고 콜레스테롤과 담즙산의 합성을 억제하고 담즙에서의 콜레스테롤 분비를 개선한다. PPAR-α 활성화를 통해 간의 아포지단백(apolipoprotein) CIII 생성을 감소시키고 lipoprotein lipase 유도를 통해 중성 지방을 많이 가지고 있는 지방분해를 증가시킨다. 또한 지방산 수송 단백 및 acyl-CoA synthetase 유전자 표현과 활성을 유도해 간의 지방산 섭취 및 산화를 촉진함으로써 간에서 VLDL의 생산을 억제한다. 이를 통해 결과적으로 혈중 VLDL-콜레스테롤과 중성지방을 현저히 낮춘다.
국내제품 예 Bezafibrate 베자립 정
Ciprofibrate 리파놀 정
Fenofibrate 리피딜 슈프라 정
Fenofibrate 제일 로피드 캡슐
효과 VLDL (very-low-density lipoproteins) 농도 감소에 따른 중성지방 감소가 주요 효과이며 그 밖에 HDL-콜레스테롤 증가 효과를 갖는다. 추가로 LDL-콜레스테롤에도 약간 영향을 미친다. 주로 고중성지방혈증 환자에 사용된다.
주요 이상반응 Fenofibrate 주요 이상반응
  • 피부 발진

  • 구역, 고창, 경련

  • 근육통

상호작용
  • Warfarin과 병용: gemfibrozil과 병용 시 warfarin 활성 증가

  • 담즙산 제제와 병용: gemfibrozil과 병용 시 gemfibrozil의 흡수 감소

  • Cyclosporine과 병용 fenofibrate와 병용 시 신기능 감소 가능

Nicotinic acid

특징·기전 비타민 B군 중 하나로 고용량에서 혈중 지질 조절 효과를 갖는다. 지방조직에서 지방분해를 억제해 혈중 지방산 농도를 감소시켜 간에서 VLDL 생산을 억제하고 혈중 중성지방을 감소시킨다. VLDL 생산 억제에 따라 LDL-콜레스테롤로의 변환이 감소한다. 콜레스테롤이 HDL에서 VLDL로 이동하는 것을 억제하고 혈중 아포지단백과 HDL-콜레스테롤 농도를 증가시킨다.
국내제품 예 Acipimox 일동 올베탐 캡슐
Nicotinic acid 엑스립 서방정
효과 중성지방 감소와 HDL-콜레스테롤 증가에 효과적이다. 특히 HDL-콜레스테롤을 증가시키는 효과가 다른 제제와 비교해 뛰어나다. 또한 LDL-콜레스테롤 감소 효과가 일부 있다. 주로 고중성지방혈증에 사용된다.
주요 이상반응
  • Prostaglandin에 매개한 피부 홍조, 두통, 온열감, 가려움

  • 색소침착, 흑색 가시세포증, 피부 건조

  • 구역, 구토, 설사

  • 근육염

Ezetimibe

특징·기전 소장 융모의 NPC1L1 단백에 작용하여, 음식물이나 담즙 내 존재하는 콜레스테롤의 소장 흡수를 억제해 소장 콜레스테롤이 간으로 이동하는 것을 저해한다. 이를 통해 간의 콜레스테롤 저장을 감소시키고 혈중 콜레스테롤을 낮춘다.
국내제품 예 단일제 이지트롤 정
복합제 바이토린 정,아토젯 정
효과 단독으로 사용할 경우 LDL-콜레스테롤을 약하게 감소시킨다. Statin과 작용기전이 달라서 statin 단독요법으로 치료목표에 도달하지 않은 환자에서 statin과 ezetimibe 병용을 통해 LDL-콜레스테롤 감소에 상보적 효과를 기대할 수 있다.
주요 이상반응
  • 두통

  • 복통, 설사

상호작용
  • Statin과 병용: transaminases 증가 가능

Omega-3 triglycerides

특징·기전 EPA와 DHA는 간에서 중성지방 합성 효소의 약한 기질로서 작용하고 기타 지방산의 에스테르화를 억제한다. 그 외 acyl CoA:1,2-diacylglycerol acyltransferase 억제, 간 내 미토콘드리아, 과산화소체의 베타 산화를 증가시키고 간의 지방형성 감소, 혈중 지단백 지방분해 효소 활성을 증가시키는 기전이 예상된다.
국내제품 예 Omega-3-acids ethyl esters 오마코 연질캡슐
효과 고중성지방혈증에 효과적이다.
주요 이상반응
  • 위식도 역류 또는 구역 시 생선비린내를 느낄 수 있음

  • 피부 발진

담즙산 수지

특징·기전 장 내 담즙과 결합하여 재흡수를 방해해 콜레스테롤을 장으로 배출시킨다. 이를 통한 담즙산 손실을 대체하기 위한 콜레스테롤의 산화를 증가시키고 간세포에서의 LDL-수용체 합성을 증가시켜 LDL-콜레스테롤의 감소를 야기한다.
국내제품 예 Cholestyramine 보령 퀘스트란 현탁용산
효과 Cholestyramine 1일 8 g 사용은 LDL--콜레스테롤을 10~15% 감소시킬 수 있다. 1일 24 g 사용으로 최대 24%까지 감소시킬 수 있다. 담즙산 수지는 statin 또는 nicotinic acid와 병용하여 LDL-콜레스테롤 수치가 현저히 높은 환자에게 효과적일 수 있다.
주요 이상반응
  • 구역, 고창

  • 경련

  • 간효소 증가

상호작용
  • Digoxin, warfarin, 지용성 비타민과 병용: 담즙산수지와 병용 시 digoxin, warfarin, 지용성 비타민에 부착해 흡수를 저해할 수 있다.

이상지질혈증 치료제의 선택

이상지질혈증 치료제의 지질저하 효과 비교

각 이상지질혈증 치료제 사용으로 기대되는 지질저하 효과는 다음 표에 정리하였다.

표 4. 이상지질혈증 치료제의 지질저하 효과
분류 혈중 지질 변화
LDL-콜레스테롤 HDL-콜레스테롤 중성지방
Statin 20-60% 감소 5-10% 증가 10-33% 감소
Gemfibrozil 10-15% 감소 5-20% 증가 35-50% 감소
Fenofibrate 6-20% 감소 5-20% 증가 41-53% 감소
Nicotinic acid 10-25% 감소 15-35% 증가 25-30% 감소
Omega-3 triglycerides Δ 4-49% 감소 5-9% 증가 23-45% 감소
담즙산 수지 15-30% 감소 0-약간 증가 No change*
* 혈중 중성지방은 고중성지방혈증 환자에서 증가할 수 있음 • 20% 증가는 중성지방이 매우 높은 환자에서 확인됨, 중성지방 수치가 낮은 환자에서 피브르산 단독요법은 5% 증가가 보다 일반적임 Δ Lovaza 1일 4 g 또는 정제형 오메가 3 지방산으로 1일 12-15 g 사용
[출처: Robert S Rosenson, Treatment of lipids (including hypercholesterolemia) in secondary prevention, UPTODATE]

이상지질혈증 치료제의 선택

이상지질혈증 치료제의 선택은 LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, 중성지방 수치에 따라 달라질 수 있다.

중성지방이 풍부한 지단백은 콜레스테롤을 수송하기 때문에 고콜레스테롤혈증은 고중성지방혈증을 종종 동반할 수 있다. 중성지방 농도가 높은 경우(200~499 mg/dL)에는 LDL-콜레스테롤 농도를 목표치 이하로 낮추기 위해 스타틴 제제 또는 니코틴산을 사용한다. LDL-콜레스테롤이 정상화 된 이후에도 중성지방이 계속하여 높은 경우 fibrate, 또는 nicotinic acid, 오메가-3 지방산을 사용해 비HDL-콜레스테롤 농도를 목표치 이하로 낮추도록 한다. 중성지방 농도가 매우 높은 환자는 췌장염 위험이 증가함에 따라 급성췌장염의 위험을 낮추기 위해 중성지방 수치를 낮추는 것이 필요하다.

HDL-콜레스테롤이 낮은 경우에도 역시 LDL-콜레스테롤치를 목표치 이하로 낮추는 것을 주된 치료 목표로 한다. LDL-콜레스테롤 조절 후에는 HDL-콜레스테롤을 상승시키기 위해 체중감소, 운동 등이 적극 권장된다. 중성지방이 높은 경우에는 비HDL-콜레스테롤 농도를 목표치 이하로 낮추는 데 목표를 둔다. 중성지방이 200 mg/dL 미만이면서 HDL-콜레스테롤 농도가 낮은 환자 중 관상동맥질환 환자이거나 관상동맥질환에 상응하는 위험인자를 보유하는 경우 HDL-콜레스테롤 상승에 효과적인 fibrate 또는 nicotinicd acid 사용을 고려할 수 있다.

위의 내용과 함께 각 이상지질혈증 유형에 따른 치료제 선택을 표 5에 정리하였다.
표 5. 이상지질혈증의 유형에 따른 치료제의 선택
이상지질혈증 유형 치료제 선택
LDL 콜레스테롤 단독 상승 Statin, ezetimibe, nicotinic acid, 담즙산 수지
(단독요법 또는 병합요법)
LDL 콜레스테롤과 중성지방
(<500 mg/dL) 상승
1차: statin, nicotinic acid
2차: 1차 치료제 + fibrate 또는 nicotinic acid 또는 omega-3 fatty acid
콜레스테롤과 중성지방
(≥500 mg/dL) 상승
1차: fibrate, nicotinic acid
2차: 1차 치료제 + fibrate 또는 nicotinic acid 또는 omega-3 fatty acid
중성지방 단독상승 Statin, fibrate, nicotinic acid, omega-3 fatty acid

Reference

  • KIMSOnLine (http://www.kimsonline.co.kr)
  • Medscape Reference (http://reference.medscape.com)
  • UpToDate (http://www.uptodate.com)
  • MICROMEDEX Healthcare Series (2015) Truven Health Analytics Inc.
  • Clinical Key (http://www.clinicalkey.com)
  • 한국지질동맥경화학회. 이상지질혈증 치료지침 제 2판 수정보완판, 2009
  • Neil J. Stone et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 2014;129(25 Suppl 2):S1-45.
임정연 | KIMS 학술팀
jylim@kims.co.kr

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