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당뇨병의 새로운 치료전략: SGLT2 억제제

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당뇨병의 새로운 치료전략: SGLT2 억제제

Article Summary

제2형 당뇨병은 흔한 만성질환으로 유병률이 지속적으로 증가하고 있지만, 아직까지 완치전략은 없다. 뿐만 아니라 국내에서도 비만이나 고혈압을 동반하는 환자가 증가함에 따라 다각적인 치료가 요구되고 있다. 이 같은 배경에서 최근 새롭게 개발된 제2형 당뇨병 치료제인 SGLT2 억제제는 혈당 조절뿐 아니라 혈압, 체중 감소 등 추가적인 이점까지 기대할 수 있어 특히 관심이 높다.

본 Article summary에서는 SGLT2 억제제와 관련한 최신문헌을 통해 SGLT2 억제제의 임상적 유용성을 고찰해보고자 한다.

메타분석을 통한 SGLT2 억제제의 유효성·안전성 평가

Efficacy and safety of sodium glucose co-transport-2 inhibitors in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials

M. Monami et al. Diabetes Obes Metab. 2014 May;16(5):457-66

최근 개발된 나트륨 포도당 공동수송체 2(sodium glucose co-transport 2, SGLT2)억제제는 신세뇨관에서 포도당 재흡수를 감소시키고 인슐린 분비를 자극하지 않으면서 혈당을 감소시킨다.

본 메타분석에서는 지금까지 개발된 SGLT2 억제제 전반에 걸쳐 유효성과 안전성을 평가하고자 하였다.

연구방법

이미 개발되었거나 현재 개발 중인 SGLT2 억제제에 대한 무작위 임상연구를 Medline, Embase, Cochrane 데이터베이스, www.clinicaltrials.gov register.를 통해 2013년 5월까지 수집하였다. 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 SGLT2 억제제를 위약 또는 인슐린, 경구용 혈당강하제와 비교한 연구가 포함됐다.

일차 평가변수는 SGLT2 억제제 복용에 따른 12주, 24주, 52주째 당화혈색소(HbA1c) 수치였다. 이차 평가변수에는 체질량지수(body mass index, BMI), 공복 혈당수치, 지질 프로파일, 수축기·이완기 혈압, 저혈당증, 요로감염 및 생식기감염 발생이 포함됐다. MACE(major adverse cardiovascular events; 심혈관 사망, 비치명적 심근경색 및 뇌졸중, 급성 관상동맥 증후군, 심부전), 악성종양, 신부전, 골절, 총사망률을 포함한 중증 이상반응 발생률에 관한 자료도 수집하였다. 각 자료의 평균 차이는 Mantel-Haenszel odds ratio(MH-OR)를 95% 신뢰구간으로 산출하여 분석하였다.

연구결과

총 25개 연구를 대상으로 분석이 이루어졌다. SGLT2 억제제 사용군은 7,524명, 비교군은 3,628명이었으며, 평균 연구기간은 30주였다.

Hb1A1c에 대한 효과
• 위약과의 비교
SGLT2 억제제는 평가한 모든 시점에서 위약 대비 HbA1c를 유의하게 감소시켰다. 위약-대조연구에서 HbA1c는 12주째에 dapagliflozin군, canagliflozin군, ipragliflozin군에서 위약 대비 각각 0.5%, 0.7%, 0.4% 감소했다. 24주째에는 dapagliflozin군, canagliflozin군 각각 0.6%, 0.8% 감소했고, 52주째에는 dapagliflozin군에서 0.6% 감소했다(all p<0.001)[표1]. SGLT2 억제제의 24주째 HbA1c 감소는 평균연령이 낮고 당뇨병 유병기간이 짧은 환자(all p<0.001), 기저 BMI·HbA1c·공복 혈당수치가 높은 환자에서(all p<0.001) 더 컸다.
[표1] 위약대비 SGLT2 억제제의 HbA1c 감소효과
PPI vs. H2RA의 증상 완화율 하위분석 결과
• 다른 혈당강하제와의 비교
SGLT2 억제제의 효과는 metformin과 비슷했다. Sitagliptin과의 비교연구에서는 24주째에 canagliflozin이 sitagliptin보다 HbA1c에 대한 효과가 우월하였으며, 이는 52주째에도 유지되었다[표2].
기타 대사적 지표에 미치는 영향
SGLT2 억제제는 위약-대조연구에서 24주 동안 체중 감소효과를 보였고, 이 같은 체중감소 효과는 52주째까지 유지되었다. Glipizide와의 비교에서 dapagliflozin은 12주, 24주, 52주째 모두 BMI에 대해 더 긍정적인 영향을 미쳤고, sitagliptin과의 직접비교(head-to-head) 연구에서 canagliflozin은 12주, 24주, 52주째 모두 BMI를 유의하게 더 많이 낮췄다 (각각, -1.0 kg/m2, p=0.049; -1.2 kg/m2, p=0.02; -1.0 kg/m2, p=0.42). 몇몇 연구결과에 따르면, SGLT2 억제제는 HDL 콜레스테롤을 통계적으로 유의하게 높였고, 중성지방, 총콜레스테롤, LDL 콜레스테롤에는 영향을 미치지 않았다. 또한 수축기·이완기 혈압을 위약 대비 유의하게 감소시켰다[표3].
[표2] 타 혈당강하제와 SGLT2 억제제의 HbA1c 감소효과 차이(평균차)
PPI vs. H2RA의 증상 완화율 하위분석 결과

[표3] SGLT2 억제제가 대사적 지표에 미치는 영향(평균차)
PPI vs. H2RA의 증상 완화율 하위분석 결과
중증 이상반응
SGLT2 억제제는 전체 중증 이상반응 발생률에 있어서 위약 또는 다른 혈당강하제 대비 유의한 차이가 없었다. 사망이 보고된 12개 연구에서 SGLT2 억제제의 사망률에 대한 MH-OR은 0.84(p =0.69), MACE에 대한 MH-OR은 0.67(p =0.30; N=7 trials)이었다. 악성종양, 신부전, 골절에 대한 MH-OR은 각각 1.42[0.38-5.27] (p =0.60, N=5), 1.37[0.32-5.99](p =0.67, N=4), 0.84[0.33-2.17](p =0.72; N=7)였다.
기타 주요 이상반응
SGLT2 억제제의 저혈당 위험은 metformin, DPP-4 억제제와 비슷하고 설포닐우레아제 (sulphonylurea, SU)에 비해 유의하게 낮았다. 위약-대조연구에서 저혈당 발생 위험은 SU, 인슐린과 병용 시 나타났으며, 단일요법 또는 기타 다른 제제와 병용 시에는 나타나지 않았다. 요로감염 및 생식기감염 발생률은 SGLT2 억제제 투여군에서 유의하게 증가하였다 (각각, 1.23[1.03-1.47], p=0.02; 3.90[3.00-5.07], p<0.001). 요로감염 발생률 증가는 다른 혈당강하제와 비교한 연구를 각각 분석했을 때 어느 치료군에서도 통계적으로 유의하지 않았으나, 생식기감염 발생률은 위약 및 다른 혈당강하제 비교 연구 모두에서 증가했다.

고찰

SGLT2 억제제는 HbA1c를 위약과 비교해 유의하게 감소시켰다. Canagliflozin과 sitagliptin의 비교 연구에서 24주째, 52주째의 HbA1c 감소효과는 SGLT2 억제제에서 더 우월했지만 그 차이가 작아 SGLT2 억제제의 우월성을 확립하기 위해서는 직접비교연구가 추가적으로 필요하다.

SGLT2 억제제는 고혈당증에 긍정적인 효과를 나타내면서, SU 또는 인슐린과 병용하지 않을 경우에는 저혈당증 위험을 높이지 않았다.

고령 환자에서 SGLT2 억제제의 효과가 더 작은 것은, 보다 긴 당뇨병 유병기간 또는 신기능 손상 때문일 수 있다. 실제 임상시험에서 신부전 환자는 SGLT2 억제제에 반응이 낮을 가능성이 있었다. SGLT2 억제제의 효과는 기저 BMI가 높을수록 증가하는 경향을 보였다. SGLT2 억제제 사용에 따른 체중감소 효과가 비만인 당뇨병 환자의 혈당을 조절하는 데 기여했을 가능성이 있다.

위약-대조연구에서 SGLT2 억제제 투여군의 체중은 치료 개시 6개월 후에 가장 많이 감소하였고, 1년까지 유지되었다. Glipizide, sitagliptin과 비교했을 때에도 SGLT2 억제제 투여군의 BMI가 유의하게 더 낮았다.

이전에 보고된 SGLT2 억제제가 혈압에 미치는 유익성은 이번 메타분석에서도 확인되었다. 또한 위약-대조연구에서 HDL 콜레스테롤이 다소 증가한 것으로 확인되었다. 결론을 내리기에는 연구 수가 매우 적지만, 앞의 두 요인은 심혈관 보호에 도움이 될 수 있다.

결론

SGLT2 억제제는 제2형 당뇨병 치료에 효과적이고, 혈당 강하 외에도 체중 감소, 혈압 감소, HDL 콜레스테롤 증가 등 추가적인 유익성을 갖는다. 생식기감염, 요로감염이 상대적으로 빈번하나 일반적으로 경증이며, 이를 제외하고는 SGLT2 억제제의 내약성이 좋은 것으로 여겨진다.

SGLT2 억제제, DPP-4 억제제와 Metformin 병용요법의 유효성과 안전성 비교

Dual Add-on Therapy in Type 2 Diabetes Poorly Controlled With Metformin Monotherapy: A Randomized Double-Blind Trial of Saxagliptin Plus Dapagliflozin Addition Versus Single Addition ofSaxagliptin or Dapagliflozin to Metformin

Rosenstock J et al. Diabetes Care. 2014 Oct 28. pii: DC_141142[Epub ahead of print]

제2형 당뇨병 환자는 질병이 진행됨에 따라 다양한 당뇨병 치료제의 사용이 불가피하다. 일부 가이드라인에서는 당화혈색소(HbA1c)에 근거하여 2제 또는 3제요법을 권고하지만, 혈당조절 정도에 근거하여 최적의 2제 또는 3제요법을 정의한 임상시험은 제한적이다.

이에 본 연구에서는 metformin 단독요법으로 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자 에서 SGLT2(sodium glucose cotransporter 2) 억제제인 dapagliflozin과 DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) 억제제인 saxagliptin을 metformin에 추가한 3제요법과 dapagliflozin 또는 saxagliptin을 metformin에 추가한 2제요법을 비교해 유효성과 안전성을 평가하고자 하였다.

연구방법

24주간의 다기관 무작위 이중맹검 연구로서, metformin을 안정적으로 8주 이상 (1,500 mg/day) 복용했음에도 불구하고 혈당조절이 되지 않는(HbA1c 8~12%) 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 하였다. 환자는 4주간의 도입기(lead-in period) 동안 기존 복용량과 비슷한 용량의 metformin 서방제제(1,500~2,000 mg/day) 로 전환하여 복용하였다. 이후 saxagliptin(5 mg/day)+dapagliflozin(10 mg/ day)+metformin 투여군(SAXA+DAPA+MET), saxagliptin(5 mg/day)+위약 +metformin 투여군(SAXA+MET), dapagliflozin(10 mg/day)+위약+metformin 투여군(DAPA+MET)으로 무작위 분류되어 24주 동안 정해진 약물을 복용하였다.

일차 유효성 평가변수는 24주 후 기저 대비 평균 HbA1c 변화였다. 이차 유효성 평가변수는 기저 대비 24주째의 식후 2시간 혈당(2-h postprandial glucose, PPG) 변화, 공복혈당(fasting plasma glucose, FPG) 변화, 목표혈당(HbA1c <7.0%) 도달 환자비율, 체중 변화였다. 추가적으로 공복 시 혈청 지질 프로파일의 평균 변화를 조사했다. 안전성 평가는 이상반응, 저혈당증, 검사수치 이상, vital sign, 혈압에 대해 이뤄졌다.

연구결과

2012년 6월 5일부터 2014년 1월 17일까지 연구가 진행되었다. 등록된 1,282명 중 최종적으로 534명이 SAXA+DAPA+MET군(179명), SAXA+MET군(176명), DAPA+MET군(179명)으로 각각 무작위 배정되었다. 평균 연령은 54세, 당뇨병 유병기간은 7.6년 이하, 기저 HbA1c는 8.94%였다.

유효성

24주 후 기저 대비 HbA1c 감소치는 SAXA+DAPA+MET군이 SAXA+MET군 또는 DAPA+MET군과 비교해 유의하게 더 컸다 (-1.47±0.08% vs. -0.88±0.08%, -1.20±0.08%)[표1]. SAXA+MET군, DAPA+MET군과의 감소치 차이는 각각 -0.59%(p<0.0001), -0.27%(p=0.0166)였다. 24주째 기저 대비 HbA1c 감소치는 기저 HbA1c가 9% 이상일 때 가장 컸다(SAXA+DAPA+MET군 -2.03%, SAXA+MET군 -1.32%, DAPA+MET군 -1.87%). 24주째 목표혈당(HbA1c <7%)에 도달한 환자비율은 SAXA+DAPA+MET군이 41±3.5%로 SAXA+MET군 18±2.7%, DAPA+MET군 22±3.1%의 약 두 배였다[표1]. SAXA+DAPA+MET군의 목표혈당 도달 환자비율은 기저 HbA1c가 8% 미만인 경우 가장 컸다(65%).

[표1] Metformin, saxagliptin, dapagliflozin 병용요법의 유효성 평가 결과
PPG: 식후 2시간 혈당, FPG: 공복혈당

24주째 체중은 SAXA+DAPA+MET군에서 2.1 kg(2.4%), DAPA+MET군에서 2.4 kg(2.8%) 감소했고 SAXA+MET군에서 체중 변화는 없었다[표1]. 또한 SAXA +DAPA+MET군은 HDL 콜레스테롤이 다소 증가했고(5.4%), LDL 콜레스테롤은 증가하였으나 유의하지 않았으며(3.7%) 중성지방은 유의하게 감소했다(-10.8%). SAXA+DAPA+MET 3제요법은 SAXA+MET군에 비해 HDL 콜레스테롤이 더 많이 증가했고(4.4%, p =0.009), DAPA+MET에 비해 총 콜레스테롤은 더 적게 증가(-3.3%, p =0.04), 중성지방은 더 크게 감소했다(-8.5%, p =0.04).

안전성

각 군의 이상반응 발생률은 비슷하였다. HbA1c가 크게 감소했음에도 불구하고 저혈당증 발생률은 각 군 모두 1%로 낮았고 심한 저혈당증은 발생하지 않았다. 요로 감염은 SAXA+DAPA+MET군에 비해 SAXA+MET군, DAPA+MET군에서 흔히 발생했다(0.6% vs. 5%, 4%). 생식기감염은 DAPA+MET군(6%)에서 보다 빈번했고, SAXA+DAPA+MET군에서는 발생하지 않았으며, SAXA+MET군의 발생률은 0.6%였다.

SAXA+DAPA+MET군과 DAPA+MET군에서 수축기 혈압이 각각 1.9, 3.5 mmHg 감소하였고, 이완기 혈압은 SAXA+DAPA+MET군, SAXA+MET군, DAPA+MET군 각각 1.0, 0.4, 1.4 mmHg 감소했다.

결론

Saxagliptin+dapagliflozin+metformin 3제요법은 saxagliptin+metformin 또는 dapagliflozin+metformin 2제요법과 비교해 24주째 HbA1c 감소 효과가 유의하게 더 크고, 목표 HbA1c(7%)에 도달한 환자비율은 약 두 배에 달하였다. Dapagliflozin은 SGLT2 억제제의 특징인 체중감소 및 혈압감소 효과를 갖는다. SAXA+DAPA+MET군과 DAPA+MET군에서 체중이 2 kg까지 감소한 반면 SAXA+MET군에서는 변화가 없었다. 또한 SAXA+MET군과 비교해 SAXA+DAPA+MET군의 수축기 혈압이 더 크게 감소하였다.

기저 HbA1c가 9% 이상인 경우, SAXA+DAPA+MET군과 DAPA+MET군의 HbA1c 변화치가 비슷하였다. 이는 기저 HbA1c가 9% 이상인 환자에서 saxagliptin의 HbA1c 감소 효과가 8% 미만, 8~9%인 환자에서보다 적을 수 있음을 시사하지만, 환자 수가 적고 연구에서 관찰된 결과로 확정하기에는 검정력이 부족하다.

SAXA+DAPA+MET 3제요법은 이상반응 발생률이 SAXA+MET군, DAPA+MET 군에서 보고된 발생률과 비슷해 내약성이 양호했다. Dapagliflozin은 신장에서의 포도당 배출을 증가시켜 체중을 감소시키고 생식기 및 요로감염 위험을 높이는데, 이번 연구에서 3제요법의 생식기감염 및 요로감염 발생률은 낮았다.

이번 연구는 metformin 단독요법으로 조절되지 않는 환자에서 saxagliptin과 dapagliflozin의 추가요법에 대한 내약성이 양호하다는 것을 보고한 첫 연구이다. 중요한 점은 3제요법에서 저혈당증 위험의 증가 없이 혈당이 개선되고, 체중 감량과도 연관이 있다는 점이다. Metformin에 saxagliptin, dapagliflozin을 추가한 새로운 치료전략은 metformin 단독요법으로 조절되지 않는 환자에게 안전하고 효과적인 치료 선택안으로 보인다.

SGLT2 억제제와 기존 당뇨병치료제의 심혈관·미세혈관에 대한 영향 가상비교

Modeling effects of SGLT-2 inhibitor dapagliflozin treatment versus standard diabetes therapy on cardiovascular and microvascular outcomes

Dziuba J et al. Diabetes Obes Metab. 2014 Jul;16(7):628-35

나트륨 포도당 공동수송체 2(sodium glucose co-transport 2, SGLT2) 억제제인 dapagliflozin은 당화혈색소(HbA1c), 체중, 혈압, 혈청 요산(serum uric acid, SUA)을 감소시키는 것으로 임상연구 결과 확인되었다. 본 연구에서는 현재 당뇨병 표준치료(standard of care, SOC) 요법과 SOC+dapagliflozin 병용요법이 장기간 심혈관사건 및 미세혈관사건에 미치는 영향을 시뮬레이션을 통해 평가하고자 하였다.

연구방법

시뮬레이션에는 Archimedes Model을 사용했다. 평가 대상은 연구 시작시기에 경구용 당뇨병 치료제(metformin, sulfonylurea [SU], thiazolidinedione [TZD]) 단일요법으로 혈당이 조절되지 않는 (HbA1c, 7~10%) 18~70세의 제2형 당뇨병 환자로 하였다. 미국 국립건강영양조사(National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES)의 환자자료를 바탕으로 각 치료전략 모델마다 가상의 환자 30,000명을 구성하였다.

시뮬레이션에서는 세 개의 치료전략 모델을 비교하였다. 첫 번째 모델은 현재 당뇨병 표준치료(SOC) 전략 사용군으로서, ADA/EASD 2012 가이드라인에 따라 식이요법, metformin, SU, TZD, DPP-4(dipeptidylpeptidase-4) 억제제, GLP-1(glucagon-like peptide-1) 수용체 작용제, 인슐린이 치료에 포함되었다. 나머지 두 개 모델은 SOC+dapagliflozin 병용투여 모델로서, 변수에 따라 dapagliflozin-1 모델과 dapagliflozin-2 모델로 나누었다. 1 모델의 변수로는 혈당, 혈압, 체중, SUA 감소효과가 포함되었고, 2 모델의 변수로는 지질에 미치는 효과가 추가되었다.

세 모델 모두 20년 동안의 시뮬레이션이 이루어졌으며 평가변수인 심혈관사건 및 미세혈관사건의 발생은 1년 단위로 기록했다. 주요 평가변수는 MACE(major adverse cardiovascular events; 치명적 및 비치명적 심근경색, 치명적 및 비치명적 뇌졸중, 심혈관 사망), 확장-MACE(족부 절단 추가)의 종합적 발생률과 각 사건의 발생률이었다. 미세혈관사건에는 신장병증, 신경병증, 망막병증이 포함되었다. 총 사망률, 연장된 수명(life years gained), 치료 필요 환자수(numbers needed to treat, NNT) 역시 평가하였다.

연구결과

연구 시작시점에 대상 환자의 평균 연령은 54세, 당뇨병 평균 유병기간은 7년이었다. Metformin 사용자는 43%, SU 사용자는 50%, TZD 사용자는 7%였고 심근경색, 뇌졸중 경험 환자는 각 8%, 6%였다.

20년 동안의 시뮬레이션에서 심혈관사건 및 미세혈관사건의 위험은 SOC군에 비해 dapagliflozin 병용군에서 낮았다[표1].

[표1] 심혈관사건 및 미세혈관사건 발생률 차 시뮬레이션 결과(Kaplan-Meier법)
스타틴 처방경향에 따른 입원 및 응급실 내원 환자의 비율
MACE: major adverse cardiovascular events, ESRD: end-stage renal disease, SOC: standard of care

SOC군은 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자 중 1/3 이상(34.1%)이 20년 이내에 MACE가 발생하는 것으로 추정됐다. SOC와 dapagliflozin을 병용한 dapagliflozin-1, -2군의 20년 MACE 발생률은 각각 31.5%, 30.6%로 SOC 단독 사용군과 비교해 상대적으로 7.7%(95% CI 6.6-8.7%), 10.4%(9.3-11.6%) 감소하였다. 그중 심근경색의 상대적 감소율이 가장 컸고(dapagliflozin-1, -2군 각각 9.5%, 13.8%), 총 사망률 역시 유의하게 감소하였다 (각각 4.3%, 5.0%). 미세혈관사건 발생률도 dapagliflozin의 병용요법에서 SOC 단독 사용과 비교해 유의하게 더 많이 감소하는 것으로 추정되었다. 그 중 말기신부전(end-stage renal disease, ESRD) 발생 감소율이 가장 컸다(각각,19.0%, 18.7%).

Dapagliflozin-1, -2군의 NNT 분석에서, 당뇨병성 망막병증의 NNT가 각각 15로 가장 낮았고 족부궤양, MACE, 확장-MACE, 심근경색의 NNT도 50 미만으로 낮았다.

고찰 및 결론

단독요법으로 조절되지 않는 제2 형 당뇨병 환자에 대한 시뮬레이션 결과, dapagliflozin과 SOC의 병용요법은 SOC 단독요법과 비교해 연구된 모든 심혈관 사건, 미세혈관사건을 유의하게 감소시키는 것으로 추정되었다. Dapagliflozin군에서 SOC 단독요법과 비교해 발생률 감소 폭이 가장 큰 심혈관사건은 심근경색으로 상대 감소율은 1군 9.5%(95% CI: 8.1, 11.0%), 2군 13.8%(12.1, 15.5%)였다. MACE, 확장- MACE, 심근경색 사건을 피하는 데 필요한 NNT는 상대적으로 낮았다(NNT 25~46).

미세혈관사건에 대한 dapagliflozin 치료의 유익성은 혈당, 혈압, 체중조절의 상대적 중요성에 따라 달랐다. Dapagliflozin이 HbA1c에 미치는 효과만을 단독으로 적용했을 때 망막병증, 신경병증, 신장병증 사건 발생 모두 SOC 대비 유의하게 감소하였다. 반면, 체중 또는 수축기 혈압에 대한 dapagliflozin의 효과를 각각 단독으로 적용했을 때 ESRD 발생률을 4.8%, 6.5% 감소시켰으나 다른 미세혈관사건 발생에는 상대적으로 낮은 감소효과를 보였다.

Dapagliflozin-1, -2군 모두 총 사망률을 유의하게 감소시키고 기대수명을 증가시켰다. 20년 간 사망위험의 상대 감소율은 각각 4.3%, 5.0%로 추정되었다.

심근경색, 뇌졸중, 심혈관 사망, 총 사망률에 있어서 SUA의 중요성을 시사하는 근거가 계속 확인되고 있다. SGLT2 억제제는 SUA를 감소시킨다. Dapagliflozin 시뮬레이션 모델의 변수로 SUA를 포함시킨 결과 심혈관사건에 유의한 영향을 미치는 것이 확인되었다. SOC와 달리 SUA에 대한 dapagliflozin의 효과는, MACE 발생의 상대적 감소율을 dapagliflozin-1 모델에서 약 2배, dapagliflozin-2 모델에서는 3배 증가시켰다.

본 시뮬레이션은 dapagliflozin과 현재 당뇨병 표준치료의 병행요법이 제2형 당뇨병 환자에서 대혈관 및 미세혈관 합병증을 감소시킨다는 것을 보여준다. 또한, 조기 당뇨병 합병증과 확장-MACE 발생에 대한 NNT가 낮은 것으로 미루어 보아 본 시뮬레이션의 추정 결과는 잠재적으로 임상적 타당성이 유의하다고 볼 수 있다.

DRUG INFORMATION

SGLT2 억제제의 개발배경과 특징
새로운 당뇨병 치료제인 SGLT2 억제제의 개발배경 및 작용기전을 알아보고, 임상적 유익성과 안전성 특징에 대해 살펴본다.
성분비교도표
국내에서 허가 받은 SGLT2 억제제의 효능·효과, 용법·용량, 약동학적 특성, 이상반응 정보를 제공한다.
약제급여기준
당뇨병 치료제의 약제급여기준을 제공한다.

SGLT2 억제제의 개발배경과 특징

SGLT2 억제제의 개발배경

지난 수십 년 간 당뇨병 치료는 지속적으로 발전하고 많은 치료제가 개발되었음에도 불구하고 당뇨병을 조절하는 데 있어 여전히 어려움이 있다. Metformin은 당뇨병 치료의 1차 치료제로 권고되지만 위장장애가 흔하고 약 10%의 환자는 내약성이 떨어진다. Sulfonylurea제, meglitinide제, 인슐린은 체중증가, 저혈당 위험이 있으며 thiazolidinedione제는 사용 시 체중증가, 부종, 심부전, 골절 위험이 증가한다. DPP-4(dipeptidyl peptidase 4) 억제제와 GLP-1(glucagon-like peptide-1) 수용체 작용제는 장기간 안전성이 확립되지 않았다. α-glucosidase 억제제는 위장장애가 흔하고 용량 변경이 잦아 사용이 쉽지 않다. 또한 신기능부전도 이들 약제 사용의 주요 제한점으로 작용한다.

따라서 이상적인 당뇨병 치료제의 조건은 HbA1c 감소 효과가 크고 지속적이며, 내약성이 우수하고 투약이 용이하면서 저혈당 위험이 낮거나 없어야 하며, 장기간 안전성이 확립되어야 한다. 또한 β세포 기능, 혈압, 체중, 단백뇨에 있어서도 긍정적인 효과를 갖는 약이어야 한다. 최근 신장의 나트륨 포도당 공동수송체 2(sodium glucose cotransporter 2, SGLT2) 억제를 통해 인슐린과는 독립적으로 혈당을 조절하고 혈압감소, 체중감소 유익까지 기대할 수 있는 SGLT2 억제제가 개발되어 큰 관심을 모으고 있다. 이에 신장에서의 포도당 항상성에 기반한 SGLT2 억제제의 특징에 대해 살펴보고자 한다.

SGLT2 억제제의 기전

신장에서의 포도당 재흡수
신장에서의 포도당 항상성은 포도당 생성(gluconeogenesis), 포도당 이용(glucose utilization), 사구체에서 여과된 포도당의 재흡수(glucose reabsorption)를 통해 이루어진다. SGLT2 억제제는 이중 신장에서의 포도당 재흡수를 조절하여 작용한다.

보통 사구체를 통해 여과되는 포도당은 약 180 g/일이다. 건강한 사람의 경우, 여과된 포도당은 거의 모두 재흡수되고 소변에서는 포도당이 검출되지 않는다. 사구체 여액으로부터의 포도당 재흡수는 근위세뇨관에 있는 나트륨 포도당 공동수송체(sodium glucose cotransporter, SGLT) 1 또는 2를 통해 일어난다. 재흡수되는 포도당 중 90%는 SGLT2를 통해 나트륨과 1:1 비율로 이동하고, 나머지 10%는 SGLT1을 통해 재흡수된다. 재흡수된 포도당은 근위세뇨관 상피세포의 기저측막 (basolaternal membrane)에 있는 포도당 수송체(glucose transporters, GLUTs)를 통해 혈액으로 이동한다[그림1].

스타틴 처방경향에 따른 입원 및 응급실 내원 환자의 비율
[그림1] 신장에서의 포도당 재흡수 과정

혈중 포도당 농도가 높으면 여과되는 포도당 역시 비례하여 증가한다. 여과된 포도당의 재흡수량은 최대 재흡수량(maximum glucose transport capacity,Tm )에 도달할 때까지 선형으로 증가한다. 이때의 혈중 포도당 농도를 신장역치(renal threshold)라고도 하는데, 건강한 성인의 Tm 은 약 11.0 mmol/L(200mg/dL)이며 사구체 여과율(glomerular filtration rate, GFR) 260~350 mg/min/1.73 m2에 해당한다. 혈중 포도당 농도가 신장역치 이상으로 증가하면 재흡수되는 포도당의 비율은 감소하고 소변으로 배출되는 포도당의 비율은 증가하여 당뇨증(glucosuria)이 발생한다[그림 2].

스타틴 처방경향에 따른 입원 및 응급실 내원 환자의 비율
[그림2] 혈중 포도당 농도에 따른 포도당 재흡수율

당뇨병 환자의 포도당 재흡수
당뇨병 환자는 혈중 포도당 농도가 높아도 Tm이 상승하여 사구체 여액으로부터 포도당을 계속 재흡수한다. 따라서 고혈당증이 교정되지 않고 당독성 문제가 야기된다. Tm의 상승은 SGLT2, GLUT2의 발현 증가와 관계 있어 보인다.

따라서 당뇨병 환자에서 SGLT2 활성 증가 때문에 포도당 보존이 촉진되고 혈당조절이 방해된다면, SGLT2를 억제함으로써 당뇨증(glucosuria)을 일으킬 수 있는 역치를 낮추고 고혈당증을 감소시킬 수 있을 것이다.

SGLT2 억제제의 임상적 특징

SGLT2 억제제의 임상적 유익성
제2형 당뇨병 환자에서 SGLT2 억제제의 사용은 다양한 유익이 있을 것으로 기대된다. SLGT2는 포도당 재흡수의 약 90%를 담당함에 따라 SGLT2를 억제함으로써 혈당강하 효과를 얻을 수 있다. 현재 상용화된 SGLT2 억제제의 포도당 배출 효과는 최대 80 g/일로 알려져 있다.

제2형 당뇨병에서는 β세포 기능이 점차 감퇴하는데, SGLT2 억제제는 다른 당뇨병 19 치료제와 달리 췌장의 β세포 기능과 관계없이 작용한다는 특징을 갖는다. 또한 SGLT2 억제제는 신장의 포도당 재흡수를 완전이 막지 않으면서 신장역치를 낮추고, 인슐린과 독립적으로 작용하기 때문에 저혈당증 위험이 보다 낮다.

소변을 통한 포도당 배출은 칼로리 소실 및 체중감소로 이어진다. 실제로 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 SGLT2 억제제의 하나인 dapagliflozin 단독요법을 12주 동안 실시한 결과, 2.5~3.4 kg의 체중감소가 관찰되었고 1일 200~300 kcal의 칼로리 소실이 확인되었다.

SGLT2 억제제 사용에 따른 중등도의 혈압감소도 임상연구에서 일관되게 나타난다. 명확한 기전은 확인되지 않았지만, SLGT2는 나트륨 의존적으로 작용하기 때문에 SGLT2 억제로 인한 나트륨 배출증가 효과와 포도당에 의해 유도된 삼투성 이뇨효과에 의한 것으로 예상된다. 또는 사구체근접부장치(juxtaglomerular apparatus)로의 나트륨 이동이 증가함에 따라 RAAS(rennin-angiotensin-aldosterone system)가 일부 억제될 수 있다고 제시되기도 한다.

그 외 SGLT2 억제제는 기존의 당뇨병 치료제와 다른 작용기전을 가지고 있어 인슐린을 포함한 기존 당뇨병 치료제와 병용할 수 있다는 특징을 갖는다.
SGLT2 억제제의 안전성
SGLT2 억제제의 기전과 관련된 안전성 문제가 예상될 수 있다. 예를 들어, 저혈압 및 저혈량증의 위험이 있을 수 있다. 요중 포도당 배출을 높이는 SGLT2 억제제의 작용은 GFR 값에 영향을 받는다. 따라서 SGLT2 억제제의 혈당조절 효과는 만성 신질환 환자, GFR이 감소한 환자에서 낮을 것으로 예상된다.

SGLT2 억제제 사용으로 요중 포도당이 지속적으로 존재할 경우 이론적으로 요로감염 및 진균성 생식기감염의 위험이 증가한다. Dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin 연구에서 생식기 감염과 요로감염 발생이 치료군에서 좀 더 빈번하였다. 그러나 일반적으로 경증이며 치료가 가능했다. 또한 이론적으로 SGLT2 억제제 사용이 칼슘과 인의 흡수 및 배출에 영향을 주어 골 대사에 영향을 미칠 가능성이 있다.
References
  • Hummel CS et al.“Glucose Reabsorption in the Kidney”『Seldin and Giebisch's The Kidney』 (5th Edition) 70, 2393-2404
  • Hasan FM et al. SGLT2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract. 2014:104(3);297-322
  • Nauck MA Update on developments with SGLT2 inhibitors in the management of type 2 diabetes. Drug Des Devel Ther. 2014;8:1335-1380

성분비교도표

[효능·효과]
Dapagliflozin
(제품명: 포시가 정)
Empagliflozin
(제품명: 자디앙 정)
Ipragliflozin
(제품명: 슈글렛 정)
제 2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여

1. 단독요법

2. 병용요법
  • 이전 당뇨병 약물치료를 받은 경험이 없으며 단독요법으로 충분한 혈당조절이 어려운 경우 메트포르민과 병용투여
  • 메트포르민 또는 설포닐우레아 단독요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우
  • 인슐린(인슐린 단독 혹은 메트포르민 병용) 요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우
  • 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 저해제인 시타글립틴(시타글립틴 단독 혹은 메트포르민 병용) 요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우
  • 메트포르민과 설포닐우레아 병용요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우
제 2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여

1. 단독요법

2. 병용요법
  • 메트포르민 단독요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우
  • 메트포르민과 피오글리타존 병용요법 또는 메트포르민과 설포닐우레아 병용요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우
  • 인슐린(인슐린 단독 또는 메트포르민 병용 또는 메트포르민과 설포닐우레아 병용)요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우
제 2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여

1. 단독요법

2. 병용요법
  • 메트포르민 또는 피오글리타존 단독요법 으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우
 
[용법·용량]
  Dapagliflozin
Empagliflozin
Ipragliflozin
용법·용량 1일 1회 5-10 mg 1일 1회 10-25 mg 1일 1회 50 mg
아침식사 전 또는 후
신손상환자 경증:
용량조절 불필요

eGFR <60 mL/min/1.73 m2: 사용하지 않음
경증:
용량조절 불필요

eGFR <60 mL/min/1.73 m2: 치료 시작하지 않음, 내약성 우수한 환자 계속적으로 60 미만인 경우 10 mg으로 조절 또는 유지

eGFR <45 mL/min/1.73 m2:
계속적으로 45 미만인 경우 사용 중단

ESRD* 또는 투석 중인 환자: 사용하지 않음
eGFR <60 mL/min/1.73 m2:
사용하지 않음. 계속적으로 60 미만일 경우 사용 중단

ESRD* 또는 투석 중인 환자: 사용하지 않음
간손상환자 경증-중등증:
용량조절 불필요

중증:
시작용량 5 mg 권장,
내약성 양호한 경우 10 mg으로 증량 가능
경증-중등증:
용량조절 불필요

중증:
사용 권장되지 않음
경증-중등증:
용량조절 불필요

중증:
사용 권장되지 않음
고령자 연령에 따른 용량 조절 불필요, 신기능 및 체액량 감소 위험 고려

≥75세: 투여 시작 권장되지 않음
연령에 따른 용량 조절 불필요

≥75세: 신기능, 체액량 감소 위험 고려

≥85세: 투여 시작 권장되지 않음
연령에 따른 용량 조절 불필요, 신기능 및 체액량 감소 위험 고려

≥75세: 투여 시작 권장되지 않음
* ESRD: end-stage renal disease
 
[약동학적 특성]
  Dapagliflozin
Empagliflozin
Ipragliflozin
반감기 12.9 시간 12.4 시간 11.3 시간
(경구반복투여)
Tmax ≤2 시간 1.5 시간 0.7 시간
(경구반복투여)
흡수 생체이용률: 78% 음식의 영향:
AUC 16% 감소,
Cmax 37% 감소
절대생체이용률: 90.2%
분포 단백결합: 91% 단백결합: 86.2%
분포용적: 73.8 L
단백결합: 94.6-96.5%
대사 주로 UGT1A9 통해 대사됨 UGT2B7, UTG1A3, UGT1A8, UGT1A9 통해 글루크론산화됨 UGT2B7, UGT2B4, UGT1A8, UGT1A9 통해 글루크론산화됨
배설 신 배설: 75%
(미대사체로서 <2%)

대변 배설: 21%
(비대사체로서 15%)
신 배설: 54.4%
(비대사체로서 절반 가량)

대변 배설: 41.2%
(주로 비대사체로서)

총클리어런스: 10.6 L/hr
매스밸런스 시험에서 외국인 건강성인남성에 대해 100 mg 단회 경구 투여 144 시간 후 소변과 대변 배설률은 각각 67.9% 및 32.7% 이었다.
 
[이상반응]
Dapagliflozin
Empagliflozin
Ipragliflozin
≥10%
저혈당(설포닐우레아 또는 인슐린과 함께 사용할 때)

1-10%
외음부질염
귀두염 및 관련 생식기 감염
요로 감염
현기증
요통
배뇨통
다뇨
이상지질혈증
신장 크레아티닌 청소율 감소
헤마토크릿 상승
≥10%
저혈당(설포닐우레아 또는 인슐린과 병용시)

1-10%
질모닐리아증
외음부질염, 귀두염 및 기타 생식기 감염
요로 감염
가려움증(일반적인)
배뇨 증가
≥5%
빈뇨증

1-5%
저혈당
변비
갈증
체중감소
방광염
외음부질칸디다증
다뇨
요중 β2 마이크로글로불린 증가
제품허가정보,
† 특정 이상반응에 대한 설명 중 단독투여시 발생한 저혈당 발생률에 근거함
References
  • 제품허가정보, 2015
  • MICROMEDEXR Healthcare Series®, TRUVEN HEALTH ANALYTICS Inc. 2015
  • UpToDate(www.uptodate.com)
  • 일본의약품의료기기종합기구(PMDA)(www.info.pmda.go.jp)
  • Ferrannini E et al. Renal glucose handling: impact of chronic kidney disease and sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013 May;36(5):1260-5

약제급여기준

[일반원칙]

당뇨병용제
[복지부고시 제 2015-18호, 2015. 02. 01 시행]
인슐린 비의존성 당뇨병(제2형 당뇨병) 환자에게 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정하며, 허가사항 범위이지만 동 인정기준 이외에는 약값 전액을 환자가 부담함.
- 아 래 -
가. 경구용 당뇨병치료제
1) 단독요법
다음의 하나에 해당하는 경우 Metformin 단독투여를 인정하고, Metformin 투여 금기 환자 또는 부작용으로 Metformin을 투여할 수 없는 경우에는 Sulfonylurea계 약제의 단독 투여를 인정하며, 이 경우 투여소견을 첨부하여야 함.
- 다 음 -
가) 헤모글로빈A1C(HbA1C) ≥6.5%
나) 공복혈장혈당 ≥126 mg/dl
다) 당뇨의 전형적인 증상과 임의혈장혈당 ≥200 mg/dl
라) 75g 경구당부하검사 후 2시간 혈장혈당 ≥200 mg/dl
2) 병용요법
가) 2제요법
(1) 단독요법으로 2-4개월 이상 투약해도 다음의 하나에 해당하는 경우 다른 기전의 당뇨병 치료제 1종을 추가한 병용요법을 인정함.
- 다 음 -
(가) HbA1C ≥7.0%
(나) 공복혈당 ≥130 mg/dl
(다) 식후혈당 ≥180 mg/dl
(2) HbA1C ≥7.5% 경우에는 Metformin을 포함한 2제 요법을 처음부터 인정함.
Metformin 투여 금기 환자 또는 부작용으로 Metformin을 투여할 수 없는 경우에는 Sulfonylurea계 약제를 포함한 2제 요법을 처음부터 인정하며, 이 경우 투여소견을 첨부하여야 함.
(3) 인정 가능 2제 요법

스타틴 처방경향에 따른 입원 및 응급실 내원 환자의 비율

(4) 2제요법 투여대상으로 2제요법 인정 가능 성분 중 1종만 투여한 경우도 인정함.
나) 3제요법
2제 요법을 2-4개월 이상 투여해도 HbA1C가 7% 이상인 경우에는 다른 기전의 당뇨병 치료제 1종을 추가한 병용요법을 인정함. 단, 2제 요법에서 인정되지 않는 약제의 조합이 포함되어서는 아니 됨.
단, SGLT-2 inhibitor계 약제를 포함한 3제요법은 1일 투약비용이 저렴한 1종의 약값 전액을 환자가 부담토록 함.
나. Insulin 요법
1) 단독요법
가) 초기 HbA1C가 9% 이상인 경우, 성인의 지연형 자가면역당뇨병(LADA), 제1형 당뇨병과 감별이 어려운 경우, 고혈당과 관련된 급성합병증, 신장·간손상, 심근경색증, 뇌졸중, 급성질환 발병 시, 수술 및 임신한 경우 등에는 Insulin 주사제 투여를 인정함.
나) 경구용 당뇨병 치료제 병용투여에도 HbA1C가 7% 이상인 경우 Insulin요법을 인정함.
2) 경구제와 병용요법
Insulin 단독요법 또는 경구용 당뇨병치료제 투여에도 HbA1C가 7% 이상인 경우 Insulin과 경구용 당뇨병치료제의 병용요법을 인정함.
가) Insulin과 경구용 당뇨병치료제 2종까지 병용요법을 인정하며, 경구용 당뇨병치료제 2종을 병용하는 경우 1일 투약비용이 저렴한 경구제 1종의 약값 전액은 환자가 부담함. 단,『Metformin+Sulfonylurea계 약제+ Insulin』병용요법은 모두 인정함.
나) Rosiglitazone는 Insulin 주사제와 병용시 인정하지 아니함.
다) SGLT-2 inhibitor계 약제는 Insulin 주사제와 병용시 약값 전액을 환자가 부담함.
다. GLP-1 수용체 효능제
1) 투여대상
Metformin+Sulfonylurea계 약제 병용투여로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 환자 중
가) 체질량지수(BMI: Body mass index)≥30 kg/㎡인 비만환자
나) Insulin 요법을 할 수 없는 환자
2) 투여방법
3종 병용요법(Metformin+Sulfonylurea+GLP-1 수용체 효능제)을 인정
라. 각 단계에서 명시한 기간에 해당하지 않더라도 신속한 변경을 요하는 경우에는 투여소견 첨부시 사례별로 인정함.
마. 복합제는 복합된 성분수의 약제를 투여한 것으로 인정함.
바. 급여 인정용량각 약제별 용법·용량 범위 내에서 급여하며, 다음의 인정용량을 초과한 경우에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함.
- 다 음 -
1) Repaglinide 경구제: 1일 최대 6 mg
2) Pioglitazone 경구제(복합제 포함): 1일 최대 30 mg
3) Rosiglitazone 경구제(복합제 포함): 1일 최대 4 mg
4) Metformin 성분이 포함된 복합제에 Metformin 단일제 추가 투여시(복합제 용량 포함)
가) 일반형: 1일 최대 2,550 mg
나) 서방형: 1일 최대 2,000 mg
다) 일반형과 서방형 병용: 1일 최대 2,550 mg까지 인정하나, 서방형을 2,000 mg까지 투여 시에는 추가투여 할 수 없음
5) Glimepiride 성분이 포함된 복합제에 Glimepiride 단일제 추가투여 시:복합제 내 함량을 포함하여 1일 최대 8 mg
※ 대상약제
[경구제 중 단일제]
  • Biguanide계: Metformin HCl
  • Sulfonylurea계: Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride, Glipizide
  • Meglitinide계: Mitiglinide calcium hydrate, Nateglinide, Repaglinide
  • α-glucosidase inhibitor계: Acarbose, Miglitol, Voglibose
  • Thiazolidinedione계: Lobeglitazone sulfate, Pioglitazone HC, Rosiglitazone maleate
  • DPP-IV inhibitor계: Alogliptin, Gemigliptin, Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin phosphate, Vildagliptin
  • SGLT-2 inhibitor계: Dapagliflozin
[경구제 중 복합제]
  • Glibenclamide+Metformin HCl, Gliclazide+Metformin HCl, Glimepiride+Metformin HCl
  • Mitiglinide calcium hydrate+Metformin HCl, Nateglinide+Metformin HCl, Repaglinide+Metformin HCl
  • Voglibose+Metformin HCl
  • Pioglitazone HCl+Metformin HCl, Rosiglitazone maleate+Metformin HCl
  • Pioglitazone HCl+Glimepiride, Rosiglitazone maleate+Glimepiride
  • Gemigliptin+Metformin HCl, Linagliptin+Metformin HCl, Saxagliptin+Metformin HCl, Sitagliptin phosphate+Metformin HCl, Vildagliptin+Metformin HCl
  • Alogliptin+Pioglitazone HCl
[주사제]
  • Insulin 주사제
  • GLP-1 수용체 효능제: Exenatide, Lixisenatide
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