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고혈압 복합제의 선택: ARB + CCB

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고혈압 복합제의 선택: ARB + CCB

Article Summary

지난 KIMS 3호 book in book에서는 'ARB의 선택과 치료전략'이라는 주제로 고 혈압 치료에서 'ARB 포함 병용요법'에 관한 전반적인 내용을 다루었다. 최근 ARB + CCB 복합제가 대거 출시되어 임상적 관심과 시장경쟁이 고조되고 있다. 이에 이번 호에서 최신 문헌의 고찰을 통해 고혈압 치료에서 ARB와 CCB 복합제 의 임상적 유용성을 살펴보고자 한다. 각 문헌의 주제는 아래와 같다.

  1. i.

    'RAAS inhibitor + CCB', 'RAAS inhibitor + 이뇨제', 질환에 따른 최적의 고혈압 병용요법은 무엇인가?

  2. ii.

    부가적 위험요인이 있는 환자에서 ARB + CCB 복합제의 유효성 및 안전성은 어떠한가?

  3. iii.

    CCB 기반의 병용요법에서 병용약물군에 따른 혈압강하효과 및 대사적 영향은 어떠한가?

질환별 최적의 RAAS inhibitor 병용요법

Which is the Optimal Antihypertensive Combination in Different Diseases, a Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitor with a Diuretic or with a Calcium Channel Blocker?

Nicoletta Riva and Gregory Y.H. Lip. Current Pharmaceutical Design, 2013, 19, 3753-3765

고혈압은 뇌-심혈관질환의 주요 위험인자이며 유병률은 미국에서 약 29%, 유럽에서 는 그보다 더 높은 것으로 알려져 있다. 심혈관계 이환율 및 사망률을 낮추기 위해 혈압 을 적절수치로 조절하는 것이 매우 중요하나 항고혈압제 단독 투여로 만족스러운 혈압강 하효과를 얻기는 매우 어렵다. 반면 병용요법은 목표혈압에 보다 빨리 도달할 수 있도록 하는데, 두 가지 이상의 약물군을 병용하는 것이 한 약물을 두 배로 증량하는 것에 비해 부가적 혈압강하효과가 약 5배라는 메타분석결과도 있다. Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitor에 속하는 angiotensinconverting enzyme inhibitor (ACE-I)와 angiotensinⅡreceptor blocker (ARB)는 혈압 강하효과가 우수하여 55세 미만에서 이들 단일제제가 일차요법으로 권고되고 있다. 더불 어 칼슘채널차단제(calcium channel blocker, CCB) 또는 이뇨제와의 병용을 다음 단계 로 고려하는 것이 일반적이다. 본 연구에서는 가장 널리 사용되는 'RAAS inhibitor + 이뇨제' 또는 'RAAS inhibitor + CCB' 병용요법에 초점을 두고, 두 치료법에 관한 최신의 근거와 임상연구를 살펴보고자 한다.

RAAS inhibitor + 이뇨제', 'RAAS inhibitor + CCB' 병용요법의 근거

RAAS inhibitor

RAAS는 혈압 조절에 있어 중요한 역할을 한다. RAAS의 활성기전과 이를 저해하는 약물의 작용점을 [그림 1]에 나타내었다. AngiotensinⅡ(AngⅡ)는 AT-1R (type-1 angiotensin receptor)와 반응하여 혈관수축, 혈 압 상승, 나트륨과 수분 저류 및 catecholamine 방 출 촉진을 통해 교감신경계 과활성화를 일으킨다. 또한 AngⅡ는 내피기능장애 및 혈관 염증과 관련된 활성산소의 생성을 자극하여 혈관의 구조적 변형(vascular remodeling), 심비대, 신장의 섬유화를 일으키기도 한다. 반면, AT-2R (type-2 angiotensin receptor)은 주로 태아발 달과 형태형성에 관여하는 수용체이다.

그림1

AngⅠ, angiotensinⅠ; AngⅡ, angiotensinⅡ; ACE, angiotensin-converting enzyme; AT-1R, type-1
angiotensin receptor; AT-2R, type-2 angiotensin receptor; ACE-I, angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensinⅡ receptor blocker

[그림 1] 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템

ACE-I는 ACE를 차단하여 AngⅡ의 생성을 억제한다. 그러나 대체경로가 존재하므로 ACE-I의 사용으로 AngⅠ이 AngⅡ로 전환되는 과정을 완전히 차단할 수는 없다. ACE-I 는 bradykinin의 불활성화 과정도 차단하기 때문에 마른 기침, 혈관신경부종과 같은 이상반 응을 유발할 수 있다. ARB는 내피세포 조절기능 및 표적기관 보호와 연관된 AT-2R는 차단하지 않고 AT-1R만을 차단한다. 이러한 작용기전 덕분에 부작용으로 인해 ACE-I에 내약성이 좋 지 않은 환자에게 ARB를 처방할 수 있다. ACE-I와 ARB 모두 고혈압과 심부전에 의한 합병증 예방, 당뇨병성 신장병증의 발생 또는 진행위험 감소에 매우 효과적임이 입증되어 있다. 또 다른 RAAS inhibitor인 aliskiren은 레닌을 직접적으로 억제하는 경구용 약물로 서 가장 최근에 고혈압치료제로 승인 받았으며 아직 더 많은 연구가 필요하다.

이뇨제

이뇨제는 주로 체액과부하에 의한 고혈압에 사용되나 심부전, 신증후군, 간경화 등의 상태에서 유익성을 나타내므로 체액과부하 상태가 아니더라도 혈압조절에 사용된다.

Thiazide 이뇨제(예: hydrochlorothiazide, bendroflumethiazide), thiazide-유사 이 뇨제(예: chlorthalidone, indapamide)는 고혈압 환자의 심혈관질환 이환율 및 사망률을 감소시킴이 입증되어 있다. 이들 약물은 구조적으로 유사하나 반감기, 분포용적 등의 약 동학적 특징이 다르다.

Loop 이뇨제(예: bumetanide, furosemide, torasemide)는 정상 신기능을 가진 환자 에서는 thiazide-type 이뇨제에 비해 혈압강하효과가 낮으므로 임상적으로 유의한 체액 과부하 또는 진행성 만성신질환을 동반한 경우에 한해 사용한다.

Thiazide 및 loop 이뇨제의 이상반응으로는 저칼륨혈증, 고요산혈증, 고혈당, LDL 콜 레스테롤 증가 등이 있다.

칼슘채널차단제

칼슘채널차단제(calcium channel blocker, CCB)는 이온-특이적 L-type 채널을 통 해 세포 밖의 칼슘이 세포 내로 유입되는 것을 차단한다. 결과적으로 혈관조직에서는 혈관 평활근 이완으로 혈관확장과 말초저항감소가 나타나며 심장조직에서는 심근수축 감소로 인해 심박출량이 감소한다. 혈압은 말초저항과 심박출량에 의해 결정되기 때문 에 CCB는 혈압을 낮추는 데 효과적이다.

CCB는 dihydropyridine계(예: amlodipine, nicardipine, nifedipine)와 nondihydropyridine계( 예: diltiazem, verapamil)로 분류되며 이들은 칼슘 채널의 별개 부 위에 결합하기 때문에 각기 다른 약리작용을 나타낸다. Non-dihydropyridine계 CCB 는 심박수를 감소시키는 반면에 dihydropyridine계 CCB는 심박수를 증가시키는 경향 이 있다. 두 종류 모두 말초동맥을 확장시키므로 말초혈관수축과 관련된 상태(예: 레이 노현상, 편두통, 군집성두통, 고지성폐부종, 조산)에서 유익성을 나타낸다.

병용요법

  • • 'RAAS inhibitor+이뇨제' 병용요법의 상호보완적 작용기전
    1. 1)

      RAAS inhibitor가 고레닌혈증을 무효하게 만드는 반면, 이뇨제는 염류를 고갈시키고 혈관내 용적을 감소시킴으로써 레닌 분비와 AngⅡ 생성이 증가하도록 자극한다. 또한 이뇨제-유발성 염류고갈에 의해 RAAS 차단효과가 증가될 수 있다.

    2. 2)

      ACE-I와 ARB는 고칼륨혈증을 유발할 수 있는 반면, 이뇨제는 저칼륨혈증을 일으켜 이러한 작용을 상쇄시킨다.

    3. 3)

      Thiazide 이뇨제 단독투여에 의해 고혈당, 고콜레스테롤혈증, 고요산혈증 등의 원치않는 대사적 효과가 나타나는데, ACE-I 또는 ARB를 병용투여할 경우 당과 지질 대사에 유의한 영향이 나타나지 않음이 여러 연구에서 입증되었다.

  • • 'RAAS inhibitor + CCB' 병용요법의 이점
    1. 1)

      혈압 증가의 각기 다른 경로에 각각 작용함으로써 항고혈압효과가 상승된다(ACE-I와 ARB는 RAAS 차단, CCB는 말초저항감소 유도).

    2. 2)

      두 약물군 모두 염증매개체의 생성을 감소시 켜 항염작용을 나타내고, 혈관 내피기능을 개선시킴이 확인되었다.

    3. 3)

      Dihydropyridine계 CCB 단일요법에서 발생 할 수 있는 혈관확장성 부종(주로 발목부종)과 같은 이상반응이 ACE-I 또는 ARB의 병용투여로 유의하게 감소됨이 증명되었다.반면 이뇨제와의 병용에서는 영향이 거의 없었다.

    4. 4)

      두 약물군 병용으로 당뇨병이나 이상지질혈증과 같은 대사적 합병증의 발생위험이 낮아진다.

RAAS inhibitor + 이뇨제', 'RAAS inhibitor + CCB'병용요법을 평가한 임상연구

두 병용요법에 관한 연구 중 장기 추적기간을 가지는 동시에 심혈관계 합병증으로 인한 사망 등 중요한 임상결과를 종말점으로 하는 무작위 임상연구내용을 아래에 요약하였다.

RAAS inhibitor + Thiazide 이뇨제

  • PROGRESS 연구(The Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study)

    뇌혈관사고병력이 있는 고혈압 환자 6,105명을 대상으로 혈압강하효과와 심혈관계 위험을 비교한 무작위 연구이다.

    Perindopril 단독투여군에서는 위약과의 혈압강하 차이가 4.9/2.8 mmHg인 반면 perindopril+indapamide 병용투여군에서는 12.3/5.0 mmHg로 나타났다. 또한 perindopril+indapamide 병용요법 투여군에서 치명적·비치명적 뇌졸중 및 주요 혈관사고 위험 감소(relative risk 감소: 각각 43%, 40%)가 나타난 반면, perindopril 단독으로 투여 시에는 위약과의 차이가 없었다.

  • ADVANCE 연구(The Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN - MR Controlled Evaluation trial)

    11,140명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 perindopril+indapamide 또는 perindopril+ 위약을 추가로 투여하여 심혈관계 합병증의 예방효과를 평가한 무작위 연구이다. 평균 4.3년의 추적조사에서 병용요법 투여군의 혈압은 평균 5.6/2.2 mmHg 감소하였 으며 일차종말점인 대혈관 및 미세혈관 사건의 상대위험도가 9% 감소되었다. 또한 병용 요법 투여군에서의 심혈관계 사망률, 관상동맥사건, 미세알부민뇨증이 각각 18%, 14%, 21% 감소되었다. 내약성 또한 양호하여 80% 이상의 환자가 치료를 지속하였다.

  • HYVET 연구(The Hypertension in the Very Elderly Trial)

    고령의 고혈압 환자(80세 이상, 수축기혈압 160 mmHg 이상) 3,845명을 대상으로 perindopril+indapamide의 병용요법과 indapamide 단독요법을 비교한 무작위 연구로 서 평균 추적기간은 2.1년이다.

    병용투여군에서 일차종말점인 치명적 또는 비치명적 뇌졸중이 30% 감소되었으며, 심 부전 발생률과 뇌졸중으로 인한 사망률 또한 각각 64%, 39% 감소되었다. 내약성도 양호 하여 심각한 이상반응은 거의 보고되지 않아 초고령의 고혈압 환자에도 유익성이 있는 치 료법임이 확인되었다.

  • LIFE 연구(The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study)

    좌심실비대를 동반한 고혈압 환자 9,193명을 무작위로 나누어 losartan 또는 atenolol 을 각각 투여한 후 목표혈압 도달을 위해 hydrochlorothizide를 병용투여하였다. 추적조 사기간은 4년 이상이었다.

    두 군에서 혈압강하효과는 유사하였으나 뇌졸중의 위험이 losartan 투여군에서 atenolol에 비해 25% 감소하는 등 심혈관계 사망, 뇌졸중 및 심근경색 발생 면에서는 losartan 투여군이 더 우수한 결과를 보였다. 또한 losartan 투여군에서 내약성이 더 좋 았으며 당뇨병 발생률이 더 낮았다.

RAAS Inhibitor + CCB

  • INVEST 연구(The International Verapamil-Trandolapril Study)

    관상동맥질환을 동반한 고혈압 환자 22,576명을 대상으로 CCB (verapamil) 기반요법 과 non-CCB (atenolol) 기반요법을 비교한 무작위 연구이다.

    목표혈압도달을 위해 각 투여군에 trandolapril 및/또는 hydrochlorothiazide를 추가로 투여하였다. CCB 기반요법과 non-CCB 기반요법 모두 혈압강하에 효과적이었으며 2.7년 추적기간 동안의 사망률과 비치명적 심근경색 및 뇌졸중 발생 감소에 있어서도 동등하였 다. 특히 verapamil과 trandolapril 병용요법 투여군에서는 협심증 발작의 빈도와 당뇨병 발병이 낮았다.

  • ASCOT-BPLA 연구(The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm)

    중등도의 심혈관계 위험이 있는 환자 19,257명을 대상으로 atenolol+bendroflumethiazide 병용요법과 perindopril+amlodipine 병용요법의 효과를 비교한 무작위 연구이다.

    두 치료법 모두 혈압조절에 효과적이었으며 perindopril+amlodipine 투여군에서 일차종 말점인 치명적 관상동맥성 심질환 또는 비치명적 심근경색이 10% 낮게 나타났으나 유의하지 는 않았다. 이차종말점의 경우 perindopril+amlodipine 투여군의 총 관상동맥사건, 심혈관 계사건, 총 사망률, 심혈관계 사망률, 치명적 및 비치명적 뇌졸중의 감소는 각각 13%, 16%, 11%, 24%, 23%로서 베타차단제와 이뇨제의 병용요법보다 RAAS inhibitor와 CCB 병용요 법이 더 우수하였다.

  • ARB와 CCB 병용요법에 관한 연구

    ARB와 CCB 병용요법에 관한 연구는 단기간의 추적연구뿐이다. Olmesartan, telmisartan 또는 valsartan에 amlodipine을 병용투여하였을 때 단독요법에 비하여 우수한 혈압강하효과가 나타났다.

'RAAS inhibitor + Thiazide 이뇨제', 'RAAS inhibitor + CCB'의 직접 비교

  • ACCOMPLISH 연구(The Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension)

    두 병용요법을 직접 비교한 대규모 연구로서 심혈관위험이 높은 11,506명의 고혈압 환자를 무작위로 나누어 benazepril+amlodipine (B+A)과 benazepril+hydrochlorothiazide (B+H) 를 각각 투여하였다. 30개월 간 약물을 투여하였으며 평균 추적조사기간은 36개월이었다.

    혈압강하효과는 두 병용요법 모두에서 우수하였으며 B+A 투여군에서 약간 더 나았다. 일 차종말점인 심혈관사건 및 그로 인한 사망은 B+A 투여군에서 더 낮게 나타났으며(B+A, B+H; 9.6%, 11.8%) 이는 혈압강하에 기인한 것이 아닌 약물고유의 심혈관보호 특성에 의한 것임이 추가적인 분석에서 확인되었다.

    이뇨제요법으로 치료할 때 심부전 위험이 감소된다는 과거의 일관된 연구결과가 있다. 본 연구에서는 일차종말점에 심부전이 포함되지 않았으나 심부전으로 인한 입원율을 비교했을 때 두 군에서 유사한 결과를 보였다.

    고위험의 당뇨병 환자를 대상으로 한 하위군분석에서는 일차종말점이 B+A 투여군에서 더 낮게 나타나(B+A, B+H; 13.6%, 17.3%) 해당 환자군에서의 우수함이 확인되었다.

    이상반응 측면에서 현기증은 B+H 투여군에서 더 발생빈도가 높았고, 말초부종은 B+A 투 여군에서 더 흔하게 나타났다. 약물복용 중단율은 두 투여군에서 유사하였다.

  • GUARD 연구(The Gauging Albuminuria Reduction with Lotrel in Diabetic Patients with Hypertension)

    제2형 당뇨병과 알부민뇨증을 동반한 332명의 고혈압 환자를 대상으로 Benazepril+amlodipine (B+A) 병용요법과 benazepril+hydrochlorothiazide (B+H) 병용요법의 혈압강하 및 신기능개선효과를 1년간 비교한 다기관 이중맹검 무작위 연구이다.

    연구결과 두 요법 모두 유의하게 UACR (urinary albumin-to-creatinine ratio)를 감소 시켰으며 감소폭은 B+H 투여군에서 더 컸다(B+A, B+H; -40.5%, -72.1%, p < 0.0001). 좌위혈압강하에 있어서는 두 군이 동등하게 효과적이었다.

  • Fogari R 등의 연구

    제2형 당뇨병과 미세알부민뇨가 있는 고혈압 환자 174명을 대상으로 한 전향 적 개방형 연구이다. Candesartan을 8주간 투여한 후 24주간 manidipine 또는 hydrochlorothiazide를 병용투여하여 혈압 및 urinary albumin excretion rate (UAER) 에 미치는 영향을 비교하였다.

    혈압강하에서 두 군 간의 유의한 차이는 없었다. UAER의 감소는 manidipine 병 용시 candesartan 단독투여시보다 많이 감소된 반면(p < 0.05) 이뇨제를 병용했 을 때에는 candesartan 단독투여에 비해 크게 다르지 않았다. 정상알부민뇨로 전 환된 환자의 비율 또한 manadipine 투여군에서 더 높았다(p < 0.05). 연구저자는 candesartan+manidipine 병용이 혈압감소와는 독립적으로 부가적인 항단백뇨작용을 나 타낸다고 결론지었다.

최신 가이드라인에서 'RAAS inhibitor + 이뇨제','RAAS inhibitor + CCB' 병용요법

  • European guideline

    혈압수치가 목표혈압보다 20/10 mmHg 이상이거나 심혈관계 위험이 높은 경우(잠재적 기관손상, 당뇨병, 신질환, 심혈관질환) 병용요법을 권고하며 2007년 가이드라인 에서 제시한 임상적으로 적합한 병용요법은 'RAAS inhibitor+thiazide 이뇨제', 'RAAS inhibitor+CCB', 'CCB+thiazide 이뇨제', 'dihydropyridine계 CCB+베타차단제'였다. 2009년 가이드라인에서 우선적으로 권고되는 병용요법은 'RAAS inhibitor+CCB', 'RAAS inhibitor+thiazide 이뇨제', 'CCB+thiazide 이뇨제'이다.

  • 영국, NICE guideline (National Institute for Health and Clinical Excellence guideline)

    2011년 업데이트된 동맥성고혈압관리에 관한 가이드라인에서는 이전과 같이 일차적으로 RAAS inhibitor(55세 미만) 또는 CCB(55세 이상, 아프리카-캐리비안계 인종)의 투여를 권 장한다. 또한 이차치료법으로 RAAS inhibitor와 CCB의 병용요법이 권고된다. Thiazide 이 뇨제는 CCB의 투여가 적절하지 않은 환자에게 투여하거나 삼차로 추가하도록 권고된다.

  • 미국, JNC7 guideline (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure guideline)

    혈압수치가 목표혈압보다 20/10 mmHg 이상일 때 병용요법이 권고되며 대부분의 환자에게 thiazide 이뇨제가 포함된 치료가 권장된다. 경우에 따라 thiazide 이뇨제가 포함되지 않는 병용요법도 고려할 수 있다.

결론

고혈압 치료에서 병용요법으로 목표혈압에 빠르게 도달하고 이상반응을 최소화할 수 있다.특히 'RAAS inhibitor + 이뇨제' 또는 'RAAS inhibitor+CCB' 병용요법은 다양한 환자군에서 그 유효성이 입증되었다. 두 병용요법의 유 효성 및 안전성을 직접적으로 비교한 유일한 대규모 연구인 ACCOMPLISH 연구 결과, 혈압강 하효과는 두 요법이 동등하게 우수하였으나 심혈관계 위험 감소 면에서는 'RAAS inhibitor+CCB' 병용요법이 더 우월하였다.

환자군에 따라 유익성을 보이는 병용요법이 각각 다르다. 심부전환자 또는 아프리카계 미국인은 'RAAS inhibitor+이뇨제' 병용요법이 적합하다.

관상동맥질환을 가진 환자는 'RAAS inhibitor+CCB' 병용요법을 통해 항협심증효과의 유익성을 얻을 수 있다. 신보호효 과에 관해서는 여전히 논란이 되고 있으며 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구 또한 광범위하 게 진행되고 있다.

결론적으로, RAAS inhibitor와 CCB 병용요법이 심혈관계 위험을 감소시키는 데 가장 효 과적이나 특정환자군에서는 'RAAS inhibitor+이뇨제' 병용요법이 유익하므로 이뇨제 병용 요법의 가치를 낮게 평가할 수는 없다. 향후 다양한 질환에서 어떤 병용요법이 적절한지에 대한 부가적인 연구가 필요하겠다.

부가적 위험요인을 가진 고혈압 환자에서 ARB + CCB 병용요법의 유효성

Meta-Analysis of Three Observational Studies of Amlodipine/Valsartan in Hypertensive Patients with Additional Risk Factors

SIEGFRIED ECKERT et al. Blood Pressure, 2013; 22 (Suppl 1): 11?21

심혈관계위험이 높거나 초기혈압이 높은 경우 권장되는 병용요법 중 하나가 칼슘채널 차단제(calcium channel blocker, CCB)와 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB의 병용이다. 이 중 amlodipine과 valsartan 병용요법은 여러 임상연구에서 그 유효성과 안전성이 입증 되어 있으며 두 성분을 복합제 형태로 투 여함으로써 순응도를 증가시킬 수 있다. 고령의 고혈압 환자 또는 당뇨병이나 만 성신질환 등의 동반질환이 있는 경우 혈압 조절은 더욱 어렵다. 본 연구는 세 건의 전향적 관찰연구를 메타분석하여 부가적 위험요인을 가진 고혈압 환 자에서 amlodipine과 valsartan 복합제의 유효성과 안전성을 평가하고자 한다.

연구방법

세 건의 관찰연구에 포함된 부가적 위험요인을 가진 고혈압 환자 12,265명의 자료가 메 타분석에 이용되었으며, 환자군을 연령별, 체질량지수(BMI, body Mass Index)별, 당뇨 병 동반 여부에 따라 구분하여 하위군 분석을 수행하였다.

관찰연구 EXPAND(EXPAND, EXFORGE® in PAtieNts with Defined risk factors)-O, EXPAND-M, EXPAND-D는 각각 복부비만을 동반한 고혈압 환자 (n=2,906), 대사위험이 증가된 고혈압 환자(n=6,681), 당뇨병을 동반한 고혈압 환자 (n=2,678)를 대상으로 하였다.

세 건 연구에서 amlodipine/valsartan 복합제 투여후의 평가항목은 아래와 같았으며 '혈압의 정상화' 및 '치료반응'의 정의는 [표 1]에 나타내었다.

  • 혈압의 정상화

  • 치료반응

  • 전문가에 의해 미리 정의된 개별적 목표혈압 도달

  • 관찰기간(16~24주) 동안의 이상반응 발생

  • 전문가에 의한 유효성과 내약성의 평가

[표 1] 각 연구에서 '혈압의 정상화' 및 '치료반응'의 정의
연구명 혈압의 정상화 치료반응
EXPAND-O < 140/90 mmHg SBP < 140 mmHg 또는 ≥20 mmHg 감소 및
DBP < 90 mmHg 또는 ≥10 mmHg 감소
EXPAND-M < 140/90 mmHg
당뇨병 동반시;
< 130/80 mmHg
EXPAND-D < 130/80 mmHg SBP < 130 mmHg 또는 ≥20 mmHg 감소 및
DBP < 90 mmHg 또는 ≥10 mmHg 감소
기초방문에서 인구학·진단학적 자료, 대사적·심혈관 위험인자, 관련질환병력, 동 반질환, 고혈압치료병력 및 현 치료법에 관한 정보가 수집되었다. 관찰시작시점, 6주 후, 16~24주 후 세 시점에 걸쳐 환자의 혈압, 심박수, amlodipine/valsartan 복합제 의 용량, 병용된 항고혈압제의 종류 및 용량을 조사하였다. 마지막 방문시의 항목에는 조기종료의 이유, 이상반응, 전문가에 의한 유효성 및 내약성 평가 결과, 개별적 목표혈 압 도달 여부가 추가로 포함되었다.

연구결과

환자의 평균연령은 63.4세였으며 전체 환자 중 80세 이상의 비율이 7.4%이었다. 관찰 시작시점의 수축기혈압 수치에 따른 환자 비율은 180 mmHg 이상이 16.7%, 160~180mmHg이 45.3%, 140~160 mmHg이 3.9%, 140 mmHg 미만이 3.9%였다. 환자의 41.7%가 비만이었으며 49.0%가 제2형 당뇨병을 동반하였다. 관찰기간 동안 혈압은 현저히 감소되었다. 관찰시작시점의 혈압이 높을수록 감소폭이 크게 나타났다. 80세 이상과 80세 미만 환자군 사이의 혈압감소 수치는 거의 차이가 없었다. 당뇨병 동반여부에 따른 차이 또한 없었다. BMI 단계에 따른 차이도 거의 없었는데 단지 BMI가 25 kg/m2 이하인 환자군에서 수축기혈압의 감소폭이 약간 더 크게 나타났다. '혈압의 정상화'와 '치료반응' 기준의 치료효과 평가에서는 BMI가 높은 환자에서 치료효과가 낮은 경향이 있었다. 당뇨병을 동반하거나 항고혈압치료를 받은 적이 있는 환자도 그렇지 않은 환자에 비해 치료효과가 낮았다. 80세 이상에서 80세 미만의 환자에 비하여 치료효과가 낮은 경향이 있었다. 전체 환자의 62.8%가 환자 개별적으로 정의된 목표혈압에 도달하였다. 목표혈압에 도달하지 못한 경우에도 이들의 57.9%에서 혈압감소가 만족스러웠고 41.6%에서 상태가 확실하게 향상되었다고 전문가들은 평가하였다. 전문가에 의한 내약성 평가결과는 환자의 69.3%에서 '매우 우수', 27.3%에서 '우수'하였다. 치료중단율은 3.0%이었으며 주 원인은 이상반응과 순응도 부족이었다. 12,265명 중 299명(2.44%)의 환자에서 428건의 이상반응이 보고되었으며 가장 흔한 이상반응은 부종, 현기증, 두통이었다.

고찰

본 연구는 독일에서 수행된 세 건의 관찰연구를 메타분석함으로써 부가적인 위험요 인이 있는 고혈압 환자를 대상으로 amlodipine/valsartan 복합제의 혈압강하효과를 평가하고자 하였으며 환자의 연령, 당뇨병 동반여부, BMI에 의한 영향을 고려하기 위 해 하위군 분석을 수행하였다.

혈압은 6주 후 평균 20.8/9.8 mmHg 감소되었으며 16~24주 후 28.5/13.5 mmHg 로 나타나 amlodipine/valsartan 복합제가 혈압을 효과적으로 감소시킴을 알 수 있었 다. 하위군 분석 결과, 80세 이상의 환자에서도 동등한 혈압강하효과를 나타내는 것이 입증되었다. 또한 당뇨병을 동반한 경우에도 동반하지 않은 환자와 유사한 정도의 효 과를 나타내었으며 BMI 단계에 따른 효과 차이 또한 거의 없었다.

결론적으로 amlodipine/valsartan 복합제를 이용한 치료는 부가적인 위험요인을 가 진 환자에서 효과적이고 안전하며, 두 가지 이상 약제가 필요한 고혈압 환자에게 합리 적이고 편리한 치료선택이 될 수 있다.

CCB 병용요법에서 병용약물군에 따른 혈압강하 및 대사적 효과

Blood Pressure and Metabolic Effect of a Combination of Lercanidipine with Different Antihypertensive Drugs in Clinical Practice

Arrigo F. G. Cicero et al. Clinical and Experimental Hypertension, 2012;34(2):113-117

칼슘채널차단제(calcium channel blocker, CCB)는 널리 사용되는 항고혈압제군으 로서 단독 또는 병용요법으로 사용된다. Lercanidipine은 혈압강하효과 면에서는 1세대 CCB와 크게 다르지 않으나 말초부종 등의 이상반응이 1세대 CCB에 비하여 유의하게 낮 다. 본 연구의 목적은 lercanidipine 기반의 병용요법에서 병용되는 약물군에 따른 혈압 강하효과 및 대사적 효과를 평가하는 것이다.

연구방법

이탈리아 Bologna 대학의 고혈압 예방 및 치료 센터에서 lercanidipine으로 치료받은 합병증 없는 본태성 고혈압 환자 중 약물에 대한 '부분적 반응자(partial responder)'로 판단되는 162명의 환자를 대상으로 하였다. '부분적 반응자'란 치료 시작 12주 후 ESHESC (European Society of Hypertension-European Society of Cardiology) 가이 드라인에 따른 목표혈압에 도달하지 못한 환자 중 수축기혈압의 감소수치가 5%를 넘고 10% 이하인 환자를 의미하였다.

ESH-ESC 가이드라인에 의한 권고사항, 개별적 임상적 판단 또는 적절한 적응증 에 따라 환자군을 나누어 lercanidipine (10~20 mg/day)에 베타차단제(n=34), 이뇨제 (n=31), angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACE-I)(n=56), angiotensinⅡ receptor blocker (ARB)(n=41)를 각각 병용투여하였다.

환자 방문시점마다 약물을 복용하기 전 아침에 혈압을 측정하였고, 12시간 야간공 복 후 오전 8~9시 사이에 혈액을 채취하여 혈당치와 혈액 중의 총 콜레스테롤, HDL 및 LDL 콜레스테롤, 중성지방 수치를 얻었다.

연구결과

포함된 모든 환자가 연구를 완료하였고 연구기간 동안 등록된 이상반응은 없었다. 모든 병용요법에서 단독요법에 비해 부가적인 혈압강하효과를 보였으며(모든 경우의p <0.05) 병용된 약물군에 따른 혈압감소치는 유의한 차이가 나타나지 않았다. 대사적 측면에서, 병용요법으로 인해 총 콜레스테롤과 LDL 및 HDL 콜레스테롤 혈중농도의 유의한 변화가 나타나지 않았다(모든 경우의 p >0.05). 반면 ACE-I 또는 ARB를 병용하였을 때에는 공복혈당(p <0.05)과 혈중 중성지방수치(p >0.02)가 유의하게 감소하였다.

결론

본 연구는 lercanidipine 기반의 치료법이 내약성이 좋으며 혈압을 낮추는데 효과적 임을 입증하였다. 또한 RAS blocker와의 병용요법은 중성지방과 공복혈당의 유의한 개 선과 관련이 있었는데, 이는 RAS blocker의 지질과 당대사에 대한 긍정적인 효과가 lercanidipine의 항산화작용을 통해 최적화되기 때문인 것으로 생각된다.

대사증후군의 세 가지 요소인 혈압, 중성지방, 공복혈당에 대한 lercanidipine과 RAS blocker 병용요법의 이러한 긍정적 효과는 이 치료법이 심혈관위험과 관련된 대사증후군 의 조절과 관련이 있음을 제시한다.

다양한 임상조건에서도 높은 치료유지율을 보여 CCB 포함 병용요법에서 lercanidipine 이 선호될 수 있음을 지지해 준다.

Drug Monograph

Valsartan + Amlodipine 복합제의 Drug Monograph는 MICROMEDEX®를 主 참 고문헌으로 한 요약성분정보로 국내 제품허가정보와 상이할 수 있다

Valsartan + Amlodipine 복합제

  • 적응증

    • 고혈압
  • 용법/용량

    • Amlodipine 또는 valsartan 단일요법으로 혈압이 조절되지 않을 때 해당용량 복합제제로 1일 1회 경구투여: 5 mg/80 mg, 5 mg/160 mg, 10 mg/160 mg

    • 필요시 1~2주 후 10 mg/320 mg까지 증량가능

    • 식사와 관계없이 투여가능

    • 소아에서 안전성과 유효성 미확립; 권장되지 않음.

  • 용량조절

    • 간손상 환자: 초회용량 amlodipine 2.5 mg

    • 신손상 환자: CrCl 30 mL/min 이상에서 용량조절 필요없음.

    • 고령자: amlodipine 노출이 증가되므로 초기 더 낮은 용량 고려, 75세 이상에서 초기용량은 amlodipine 2.5 mg

  • Black Box Warning

    • 임신이 확인되면 즉시 투여를 중단할 것. 레닌-안지오텐신 체계에 직접 작용하는 약물은 태아에게 손상 및 사망까지 유발할 수 있음
  • 금기

    • Amlodipine, valsartan 또는 기타 구성성분에 과민증
  • 주의

    • 중증 대동맥협착: 급성 저혈압 위험

    • 레닌-안지오텐신 체계에 영향을 미치는 약과의 병용: 저혈압ㆍ고칼륨혈증ㆍ신기능변화 위험 증가

    • 투석환자: 과도한 또는 증상적 저혈압 증가

    • 심부전, 특히 신손상 선재 환자: 칼륨농도 증가가 보고됨.

    • 중증 심부전: 급성 신부전을 포함한 신손상 위험 증가

    • 간손상: 감량 권장

    • 고칼륨혈증 가능성 있음.

    • 만성 신질환: 급성 신부전을 포함한 신손상의 위험 증가

    • 최근 심근경색: 과도한 또는 증상적 저혈압 위험

    • 중증 폐쇄성 관상동맥질환: 급성심근경색 위험 증가 또는 칼슘채널차단제 치료 개시 또는 증량 중 협심증 증가

    • 신동맥협착: 급성 신부전을 포함한 신손상 위험 증가

    • 수술: 과도한 또는 증상적 저혈압 위험

    • 고용량 이뇨제를 투여받는 환자에서 체액 및/또는 염류 고갈: 증상적이고 과도한 저혈압 위험 증가; 투여 전 체액고갈을 교정할 것

  • 임부ㆍ수유부 안전성

    • FDA 임부등급: D

    • MICROMEDEX 수유등급: 유소아에 대한 위험을 배제할 수 없음.

  • 약물상호작용

    병용약물* 심각도† 문헌보고도‡ 내용
    Aliskiren - Valsartan 금기 양호 고칼륨혈증, 신손상, 저혈압 위험 증가
    ACE 억제제 - ARB 주요 우수 이상반응(저혈압, 실신, 고칼륨혈증,
    신기능변화, 급성신부전) 위험 증가
    Clopidogrel - Amlodipine 주요 양호 항혈소판효과 감소, 혈전사건 위험 증가
    Amiodarone -칼슘채널차단제 주요 양호 서맥, 방실결절차단 및/또는 동정지 유발
    Lithium Citrate - Valsartan 주요 양호 lithium 독성증가
    (쇠약, 진전, 과도한 구갈, 혼동
    Clopidogrel - Amlodipine 주요 우수 항혈소판효과 감소, 혈전사건 위험 증가
    Simvastatin - Amlodipine 주요 우수 simvastatin 노출 및 횡문근융해증 포함
    근육병증 위험 증가
    Atazanavir - Amlodipine 주요 보통 amlodipine 농도 및 심독성 위험 증가
    (PR 간격 연장)
    Dantrolene - Amlodipine besylate 주요 보통 고칼륨혈증과 심억제 가능성
    Domperidone -Amlodipine besylate 주요 보통 domperidone 노출 및 QT 연장 위험 증가
    Fentanyl - CYP3A4 억제제 주요 보통 fentanyl 독성 위험 증가
    Primidone - CYP3A4 기질 주요 보통 CYP3A4 기질에 대한 노출 감소
    St John's Wort - Amlodipine 주요 보통 amlodipine 효능 감소
    • *

      국내 유통 의약품 성분과의 상호작용만 언급함

    • MICROMEDEX 상호작용 심각도 분류 [금기(Contraindicated), 주요(Major), 중등도(Moderate), 경미(Minor), 알려지지 않음(Unknown)] 중 '금기'와 '주요'만 언급

    • MICROMEDEX 문헌보고도 분류 [우수(Excellent), 양호(Good), 보통(fair), 알려지지 않음(Unknown)] 중 '알려지지 않음'은 제외

  • 부작용

    • 일반적인 부작용: 말초부종(5.4%), 현기증(2.1%), 비인두염(4.3%), 상기도호흡기감염(2.9%)

    • 심각한 부작용: 저혈압(0.4%)

  • 작용기전

    • Amlodipine: 장기지속형 dihydropyridine 칼슘채널차단제로 칼슘이온의 심근 및 혈관 평활근 세포막 통과를 차단함. 또한 말초혈관저항을 감소시키고 혈관평활근의 말초동맥 에 직접 작용하여 혈관을 확장시킴.

    • Valsartan: 비펩타이드성 angiotensinⅡ 차단제로서 혈관평활근과 부신 등의 조직에 있는 AT 1 수용체에 angiotensionⅡ가 결합하는 것을 선택적으로 차단

  • 약물동태

    약물동태 Amlodipine (oral) Valsartan (oral)
    흡 수
    Tmax
    생체이용률
    음식의 영향
    • 6~8 시간
    • 64~90%
    • 없음
    • 3 시간
    • 25% (10~35%)
    • AUC를 약 40%, Cmax를 약 50% 감소시킴
    분 포
    분포용적/단백결합
    21 L / 약 93% 17 L / 95% , 주로 혈청 알부민
    대 사
    간: 약 90% CYP2C9: 9%
    배 설
    신장: 모체의 10% 및 대사체의 60%
    • 신장: 13% , 대변: 83%
    • 혈액투석으로 제거되지 않음
    반감기
    약 30~50시간 약 6~9시간
  • 모니터링

    • 혈압감소는 효능의 증거임.

    • 신기능: 신기능이 레닌-안지오텐신 체계에 의존하는 환자(예: 신동맥협착, 만성신질환,중증 울혈성 심부전, 체액고갈)에서 정기검사 시행

    • 혈청 전해질: 모든 환자에서 정기검사 시행

  • 독 성

    • 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제

      • -

        역학: 단일제제 투여 후 독성은 드물게 나타나고 사망은 보고된 바 없음.

      • -

        경증~중등도: 경미한 저혈압, 빈맥, 저칼륨혈증, 무증상 저혈당,근육경련, 현기증

      • -

        중증: 심각한 독성은 보고되지 않음.

      • -

        처치: 저혈압에 IV fluid. 대부분 무증상이므로 해독, 환기 필요없음. 특정 해독제 없음.

    • 칼슘채널차단제

      • -

        역학: 과량투여로 사망에 이를 수 있음.

      • -

        경증~중등도: 무증상 서맥, 현기증과 피로로 발현되는 경미한 저혈압

      • -

        중증: 심각한 서맥 및 리듬장애(완전심차단 포함), 심인성쇽, 기면, 실신, 정신상태변화, 발작, 장허혈, 뇌허혈, 신부전, 대사성산증, 혼수 등

      • -

        처치: 활성탄, 위세척 가능, 심각한 저혈압은 심장과 호흡기능을 모니터링하고 사지의 위치를 높게 유지하여 순환체액 확보, 금기가 아닌 경우 혈관수축제 사용가능, 글루콘산 칼슘 정맥투여 등

  • 환자복약/임상지도

    • 현기증을 유발할 수 있으므로 약의 효과를 인지하기 전에는 주의를 요하는 활동을 피해야 함.

    • 말초부종과 비인두염을 유발할 수 있음.

    • 처음 복용하거나 용량을 변경하는 환자는 저혈압 또는 혈관부종의 증상/징후가 나타나면 알리도록 함.

    • 고칼륨혈증의 증상/징후(혼동, 쇠약, 부정맥, 숨가쁨 또는 말초신경병증)가 나타나면 알리도록 함.

    • 복용 중 칼륨보충제 또는 염류 대체제를 사용하면 안됨.

  • References

    • MICROMEDEX® Healthcare Series, TRUVEN HEALTH ANALYTICS Inc. 2013.

    • Drug Information Handbook 21th edition, Lexi-Comp Inc. 2013-2014.

    • 제품허가정보, 2013.

Product Information

안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)와 칼슘 채널 차단제(CCB)가 복합된 제제 중 국 내 시판 중인 제품을 성분별로 정리하였다. 복합제에 사용되는 ARB 성분은 losartan, olmesartan, telmisartan, valsartan이며 CCB 성분은 amlodipine(s-amlodipine 포함), lercanidipine이다. 내용 중의 제품사진은 실제 크기로 제공한다.
  • Losartan + Amlodipine

    제품사진 제품명
    (판매사)
    주성분함량 약가
    losartan
    potassium
    amlodipine*

    아모잘탄정 5/50mg

    아모잘탄정 5/50mg
    (한미약품)
    50mg 5 mg
    (7.84 mg)
    784원

    아모잘탄정 5/100mg

    아모잘탄정 5/100mg
    (한미약품)
    100mg 5 mg
    (7.84 mg)
    945원

    아모잘탄정 10/50mg

    아모잘탄정 10/50mg
    (한미약품)
    50mg10 mg
    (15.68 mg)
    1,127원
    • *

      괄호 안은 amlodipine camsylate로서의 함량임.

  • Olmesartan + Amlodipine

    제품사진 제품명
    (판매사)
    주성분함량 약가
    Olmesartan
    medoxomil
    amlodipine*

    세비카정 5/20mg

    세비카정 5/20mg
    (다이이찌산쿄/대웅제약)
    20mg 5 mg
    (6.944 mg)
    777원

    세비카정 5/40mg

    세비카정 5/40mg
    (다이이찌산쿄/대웅제약)
    40mg 5 mg
    (6.944 mg)
    999원

    세비카정 10/40mg

    세비카정 10/40mg
    (다이이찌산쿄/대웅제약)
    40mg 10 mg
    (13.888 mg)
    1,071원
    • *

      괄호 안은 amlodipine besylate로서의 함량임.

  • Telmisartan + Amlodipine

    제품사진 제품명
    (판매사)
    주성분함량 약가
    Olmesartan
    medoxomil
    amlodipine*

    트윈스타정 40/5mg

    트윈스타정 40/5mg
    (베링거인겔하임)
    40mg 5 mg
    (6.935 mg)
    797원

    트윈스타정 40/10mg

    트윈스타정 40/10mg
    (베링거인겔하임)
    40mg 10 mg
    (13.87 mg)
    797원

    트윈스타정 80/5mg

    트윈스타정 80/5mg
    (베링거인겔하임)
    80mg 5 mg
    (6.935 mg)
    1,054원
    • *

      괄호 안은 amlodipine besylate로서의 함량임.

  • Telmisartan + S-amlodipine

    제품사진 제품명
    (판매사)
    주성분함량 약가
    telmisartan s-amlodipine*

    텔미누보정 40/2.5mg

    텔미누보정 40/2.5mg
    (종근당)
    40mg 5 mg
    (6.935 mg)
    707원

    텔미누보정 40/5mg

    텔미누보정 40/5mg
    (종근당)
    40mg 5 mg
    (7.38 mg)
    840원

    텔미누보정 80/2.5mg

    텔미누보정 80/2.5mg
    (종근당)
    80mg 2.5 mg
    (3.69 mg)
    854원
    • *

      괄호 안은 s-amlodipine besylate dihydrate로서의 함량임.

  • Valsartan + Amlodipine

    제품사진 제품명
    (판매사)
    주성분함량 약가
    valsartan amlodipine*

    네오포지정 5/80mg

    네오포지정 5/80mg
    (한올바이오파마)
    80mg 5 mg
    (6.94 mg)
    693원

    네오포지정 5/160mg

    네오포지정 5/160mg
    (한올바이오파마)
    160mg 5 mg
    (6.94 mg)
    880원

    네오포지정 10/160mg

    네오포지정 10/160mg
    (한올바이오파마)
    160mg 10 mg
    (13.87 mg)
    990원

    콤비포지정 5/80mg

    콤비포지정 5/80mg
    (코오롱제약)
    80mg 5 mg
    (6.935 mg)
    894원

    콤비포지정 5/160mg

    콤비포지정 5/160mg
    (코오롱제약)
    160mg 5 mg
    (6.935 mg)
    1,098원

    콤비포지정 10/160mg

    콤비포지정 10/160mg
    (코오롱제약)
    160mg 10 mg
    (13.87 mg)
    1,253원

    엑스포지정 5/80mg

    엑스포지정 5/80mg
    (노바티스/화이자)
    80mg
    (6.94 mg)
    978원

    엑스포지정 5/160mg

    엑스포지정 5/160mg
    (노바티스/화이자)
    160mg 5 mg
    (6.94 mg)
    1,250원

    엑스포지정 10/160mg

    엑스포지정 10/160mg
    (노바티스/화이자)
    160mg 10 mg
    (13.87 mg)
    1,320원
    • *

      괄호 안은 amlodipine camsylate로서의 함량임.

  • Telmisartan + S-amlodipine

    제품사진 제품명
    (판매사)
    주성분함량 약가
    Olmesartan
    medoxomil
    s-amlodipine*

    레바캄정 10/80mg

    레바캄정 10/80mg
    (엘지생명과학)
    80mg 10 mg 769원

    텔미누보정 40/5mg

    텔미누보정 40/5mg
    (종근당)
    160mg 10 mg 976원

    레바캄정 20/160mg

    레바캄정 20/160mg
    (엘지생명과학)
    160mg 10 mg 1,039원
    • 자세한 제품허가정보는 KIMS OnLine (www.kimsonline.co.kr)을 참조하시기 바랍니다.

    • 보험약가는 2013년 11월 1일 기준으로 작성되었습니다.

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